代谢酶磷酸化的结构系统解析揭示肥胖中性别特异性代谢重编程机制

来自Tamir团队的研究人员通过结构分析、系统测量和计算整合，揭示了高脂饮食(HFD)背景下磷酸化介导的信号如何调控代谢输出。研究发现磷酸酪氨酸(pY)在代谢酶功能域中过度富集，HFD会引发性别特异性信号和代谢紊乱，但可被抗氧化剂BHA逆转。通过CRISPRi拯救和稳定同位素示踪，团队验证了GSTP1、IDH1和UMPS等酶上pY位点的功能作用，为信号网络精细调控代谢提供了新机制。

　　

这项研究像拆解精密的代谢乐高积木一般，层层剖析了磷酸化如何调控酶活性的分子密码。通过冷冻电镜和质谱等尖端技术，科学家们发现代谢酶上的磷酸化位点(p-sites)像战略哨卡般密集分布在底物结合区、辅因子口袋和活性中心周围——特别是氧化还原酶家族的磷酸酪氨酸(pY)位点，虽然数量稀少却总出现在关键位置。

高脂饮食(HFD)喂养的小鼠上演了性别分化的代谢剧情：雌雄个体展现出截然不同的磷酸化修饰谱和代谢物波动，这种差异像被按下暂停键般能被抗氧化剂BHA逆转。计算机模型化身代谢侦探，成功预测出pY位点与代谢物的关联关系，例如谷胱甘肽S-转移酶π1(GSTP1^Tyr107)的磷酸化就像代谢开关，调控着细胞抗氧化防御系统。

研究团队还动用了CRISPR干扰(CRISPRi)基因编辑和¹³C标记的代谢流追踪技术，像分子外科手术般精准验证了异柠檬酸脱氢酶1(IDH1)和尿苷酸合成酶(UMPS)上磷酸化位点的功能。这些发现如同绘制出细胞信号调控代谢的纳米级电路图，为理解肥胖等代谢疾病的性别差异提供了全新视角。