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为探究 LINGO-1 改善 AD 模型小鼠认知功能及保护海马 GABA 能神经元的机制，研究人员通过体内 AAV 干扰海马 LINGO-1、体外药物处理 HT22 神经元等实验，发现 LINGO-1 可通过影响 CB1R/TrkB 信号及 CCK-GABAergic 中间神经元发挥作用，为 AD 机制研究提供依据。
阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）作为一种常见的神经退行性疾病，正逐渐成为全球老龄化社会的重大健康挑战。患者大脑中神经元的不断丢失和认知功能的进行性衰退，给家庭和社会带来了沉重负担。目前，尽管已有不少关于 AD 发病机制的研究，但神经元损伤和认知功能下降的具体分子机制仍未完全明确，尤其是神经元之间信号通路的异常调控以及特定类型神经元的保护机制尚需深入探索。在此背景下，开展对 AD 相关关键分子及其调控通路的研究，对于揭示 AD 的发病机制、寻找有效的治疗靶点具有重要的科学意义和临床应用价值。
为了深入探究这些问题，相关研究人员开展了关于富含亮氨酸重复序列和免疫球蛋白样结构域的神经元受体相互作用蛋白 1（Leucine-rich repeat and immunoglobulin-like domain-containing nogo receptor-interacting protein 1, LINGO-1）在 AD 发病机制中作用的研究。该研究成果发表在《Experimental Neurology》上。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：在体内实验中，使用腺相关病毒（Adeno-associated virus, AAV）直接干扰小鼠海马区的 LINGO-1；在体外实验中，运用 LINGO-1 拮抗剂、1 型大麻素受体（Cannabinoid type 1 receptor, CB1R）激动剂和拮抗剂处理小鼠海马神经元（HT22 神经元），同时还使用了表达 APP/PS1 的病毒转导 HT22 神经元。
研究结果
- 海马 LINGO-1 表达对认知功能及 CB1R 蛋白水平的影响：通过在正常年轻小鼠中过表达海马 LINGO-1，发现其空间学习和记忆能力受损，且海马 CB1R 蛋白水平降低；而在 AD 模型小鼠中沉默海马 LINGO-1，结果呈现相反的效果，即认知功能得到改善，CB1R 蛋白水平有所恢复。这表明 LINGO-1 的表达水平与小鼠的认知功能及海马 CB1R 蛋白水平密切相关。
- LINGO-1 拮抗对 CB1R / 酪氨酸激酶受体 B（TrkB）信号及 CCK-GABAergic 中间神经元的作用：在体外实验中，拮抗 LINGO-1 能够增强 CB1R/TrkB 信号通路的活性，并且能够拯救被 APP/PS1 病毒转导的 HT22 神经元中富含 CB1R 的胆囊收缩素 - GABA 能（CCK-GABAergic）中间神经元。这提示 LINGO-1 可能通过调控 CB1R/TrkB 信号通路和 CCK-GABAergic 中间神经元来影响 AD 的发病过程。
- LINGO-1 与 CB1R 的竞争性抑制关系：实验观察到 LINGO-1 和 CB1R 之间存在竞争性抑制现象，并且拮抗 LINGO-1 能够逆转因抑制 CB1R 而导致的 HT22 神经元中双皮质素（Doublecortin, DCX）、TrkB 及磷酸化 TrkB（p-TrkB）蛋白水平下降的变化。这进一步揭示了 LINGO-1 与 CB1R 之间的相互作用机制，为理解 AD 中神经元信号调控提供了新的视角。
研究结论与讨论
综上所述，该研究明确了 LINGO-1 在 AD 发病机制中通过调控 CB1R/TrkB 信号通路及 CCK-GABAergic 中间神经元发挥重要作用。研究结果表明，LINGO-1 的异常表达会影响海马区的 CB1R 蛋白水平和相关信号通路，进而导致认知功能障碍和 GABA 能中间神经元的损伤。而拮抗 LINGO-1 能够通过增强 CB1R/TrkB 信号和保护 CCK-GABAergic 中间神经元来改善 AD 模型小鼠的认知功能。这些发现为深入理解 AD 中神经元损伤和认知功能下降的机制提供了重要的科学依据，同时也为 AD 的治疗提供了潜在的新靶点 ——LINGO-1，有望通过开发针对 LINGO-1 的拮抗剂来干预 AD 的进程，为 AD 的治疗带来新的希望。该研究在 AD 发病机制和治疗靶点探索方面取得的进展，将对推动 AD 领域的研究和临床转化产生积极的影响。
