体重指数通过放射组学和蛋白质组学特征加速大脑老化及阿尔茨海默样萎缩模式的性别差异研究

本研究通过多中心队列分析46,288名无认知障碍参与者的神经影像数据，揭示肥胖(BMI≥30 kg/m2)与加速脑老化(SPARE-BA)及阿尔茨海默病样萎缩(SPARE-AD)的关联，发现男性肥胖者脑老化比正常体重者快2年，并鉴定出GDF15等5个正向关联蛋白和BCAN等8个负向关联蛋白，为肥胖相关神经退行性病变的早期干预提供分子靶点。

　　

随着全球肥胖率持续攀升，肥胖与神经退行性疾病的关系成为研究热点。尽管已知中年肥胖是阿尔茨海默病(AD)的重要可调控风险因素，但其对大脑老化的具体影响机制尚不明确。更令人困惑的是，流行病学数据显示肥胖与痴呆风险的关系存在性别差异，且晚年体重下降可能掩盖真实关联。这些矛盾提示需要从分子和影像层面深入探索肥胖影响大脑老化的生物学途径。

由美国国立衰老研究所等机构组成的研究团队在《eBioMedicine》发表了一项突破性研究。该研究整合了15项队列共46,288名参与者的神经影像数据，采用机器学习方法构建脑老化指数(SPARE-BA)和AD样萎缩模式指数(SPARE-AD)，并结合2922种血浆蛋白质检测，系统分析了体重指数(BMI)状态对大脑老化的影响及其蛋白质组学特征。

研究采用多中心协调分析方法，通过iSTAGING联盟整合来自ADNI、UK Biobank等17项研究的脑MRI数据。使用支持向量回归(SVR)构建脑年龄预测模型，并采用Neuroharmonize工具校正扫描仪差异。蛋白质组学数据来自UK Biobank的Olink平台，检测1463种血浆蛋白。统计分析包括广义线性模型和中介分析，重点考察BMI分组与脑老化指标的关联。

AD样脑萎缩指数与BMI类别的关联
研究发现肥胖组整体脑老化速度比正常体重组快11.2个月。性别分层显示，肥胖男性脑老化比正常体重男性快21.39个月，而肥胖女性仅快3.7个月。值得注意的是，正常体重女性的脑老化速度反而比男性快8.29个月。AD样萎缩模式显示，肥胖男性SPARE-AD值显著高于正常体重男性，而正常体重女性AD样萎缩程度高于超重女性。

蛋白质组标志物与脑老化
两次蛋白质组检测共发现20种与脑老化和BMI均相关的蛋白。其中5种蛋白(OXT、CHI3L1、GDF15、PIGR、LY96)与脑老化和BMI呈正相关，8种蛋白(ITGA11、CD34等)呈负相关。生长分化因子15(GDF15)是唯一与AD样萎缩显著相关的蛋白，其在肥胖人群中表达升高可能与神经炎症相关。

讨论与意义
该研究首次在多中心大样本中证实肥胖对脑老化的影响存在显著性别差异，男性更易受肥胖导致的神经退行性改变影响。这一发现解释了为何男性中年肥胖者痴呆风险更高。蛋白质组学结果揭示了GDF15等分子可能通过促炎途径加速脑老化，而BCAN等神经保护蛋白的减少可能削弱大脑对代谢异常的代偿能力。

研究创新性地将放射组学与蛋白质组学结合，为肥胖相关认知衰退提供了可视化生物标志物和潜在干预靶点。特别是发现正常体重女性反而出现更显著的AD样萎缩模式，提示体重调控对大脑健康的影响可能存在性别特异性阈值。这些发现对制定个性化的痴呆预防策略具有重要指导价值，也为开发针对代谢-神经退行性联动的靶向治疗提供了新思路。未来研究需要进一步阐明已鉴定蛋白的因果作用，并探索性别差异的深层机制。