杏仁核Menin信号通过调控GABA能抑制在酒精使用与抑郁共病中的神经机制研究

为解决酒精使用障碍(AUD)与抑郁症共病的神经机制难题，厦门大学研究人员聚焦杏仁核Menin信号通路，发现其通过调控GABA转运体GAT1(Slc6a1)转录影响局部抑制性神经环路，揭示Menin-GAT1通路缺失导致酒精偏好与抑郁样行为共现。该研究为开发靶向治疗提供了新思路，成果发表于《Molecular Psychiatry》。

　　

酒精使用障碍(AUD)与抑郁症的共病现象在临床中极为常见，两者相互加剧症状并显著增加治疗难度。尽管既往研究提示杏仁核等脑区结构异常可能与这两种疾病相关，但具体分子机制始终未明。这一科学难题的破解，不仅关乎数千万共病患者的精准治疗，更对理解情绪与成瘾的神经生物学基础具有重大意义。

厦门大学张杰团队与袁楫飞合作，通过多维度实验揭示了杏仁核中Menin蛋白调控GABA能系统的全新机制。研究发现，酒精摄入会降低杏仁核Menin表达，进而减少GABA转运体GAT1的转录，最终导致局部抑制性神经环路失衡。这一发现为解释AUD与抑郁共病提供了分子层面的证据，相关成果发表在精神病学顶级期刊《Molecular Psychiatry》。

研究采用CRISPR/Cas9基因编辑构建Men1-G503D点突变小鼠模型，结合腺相关病毒(AAV)介导的脑区特异性基因操作。通过双瓶自愿饮酒范式评估酒精偏好，采用强迫游泳实验(FST)、悬尾实验(TST)等行为学检测抑郁样表型。运用RNA测序、染色质免疫沉淀(ChIP)和电生理记录等技术，系统解析了Menin-GAT1通路的调控机制。

酒精偏好与抑郁样行为相关
通过14天双瓶选择实验，研究者将C57BL/6J小鼠分为高/低酒精偏好组。高偏好组在FST、TST中表现更显著的绝望行为，且蔗糖偏好降低，这种关联在LPS诱导的抑郁模型中得到验证。RNA测序发现高偏好组杏仁核Men1表达显著下调。

Menin缺失引发共病表型
特异性敲除杏仁核GABA能神经元中的Men1（通过AAV-vGAT1-Cre）会显著增加酒精摄入和抑郁样行为，而兴奋性神经元敲除无此效应。强制酒精暴露模型中，易感组小鼠同样显示杏仁核Menin表达降低。

Menin调控Slc6a1转录
分子机制研究表明，Menin直接结合Slc6a1启动子区促进其转录。Men1敲除小鼠杏仁核GAT1蛋白和mRNA水平均下降，而过度表达Menin可逆转这一现象。电生理记录证实Menin缺失会增强杏仁核GABA能紧张性电流。

干预实验验证治疗潜力
在Men1敲除小鼠中恢复GAT1表达，可同时改善酒精偏好和抑郁样行为。引人注目的是，携带人类MDD风险突变Men1-G503D的小鼠自发表现出共病表型，而GAT1过表达能有效缓解这些异常。

这项研究首次阐明杏仁核Menin通过表观遗传调控Slc6a1表达，维持局部GABA能抑制平衡，其缺陷会导致AUD与抑郁共病的发生。该发现不仅为理解情绪-成瘾交互提供了新视角，更提示靶向Menin-GAT1通路可能是治疗共病患者的新型策略。研究局限性包括未明确Menin调控的具体中间神经元亚型，以及上游调控机制尚未完全解析。未来需要在患者脑组织样本中验证该机制，并开发特异性靶向该通路的小分子药物。