抑制HMGB1分泌通过阻断sHh信号通路减轻EV71感染所致血脑屏障功能障碍及神经炎症的机制研究

本研究针对手足口病(HFMD)重症患者中EV71感染引发的血脑屏障(BBB)功能障碍及神经炎症问题，通过临床样本分析和体外实验证实HMGB1的关键调控作用。研究发现沉默HMGB1可抑制星形胶质细胞过度活化，通过阻断sHh信号通路改善BBB紧密连接蛋白(occludin/claudin/ZO-1)表达，为HFMD神经并发症治疗提供新靶点。

　　

手足口病(HFMD)作为儿童常见传染病，其重症病例可引发致命性脑炎，但EV71病毒导致神经损伤的分子机制尚未阐明。尤其当病毒突破血脑屏障(BBB)引发神经炎症时，缺乏有效干预靶点。西安儿童医院的研究团队发现，高迁移率族蛋白B1(HMGB1)在重症HFMD患者血清中显著升高，且与BBB破坏程度正相关，这为揭示EV71神经致病机制提供了突破口。

研究采用临床队列分析结合细胞模型，主要技术包括：1) 347例HFMD患者临床数据与HMGB1水平相关性分析；2) 星形胶质细胞EV71感染模型建立；3) ELISA检测炎症因子(IL-1β/IL-6/TNF-α)及趋化因子(CCL2/CXCL10)；4) Western blot分析BBB相关蛋白(occludin/claudin-5/PTCH-1)；5) HMGB1基因沉默实验。

【The expression of HMGB1 was closely related to the HFMD severity】
临床研究发现重症HFMD患者血清HMGB1水平显著高于轻症组(P<0.01)，且与发热持续时间、外周血白细胞计数等指标呈正相关。多因素分析显示HMGB1是重症化的独立风险因子(OR=3.21)。

【Discussion】
机制上，EV71感染促使星形胶质细胞核内HMGB1易位至胞外，通过激活Toll样受体4(TLR4)引发炎症级联反应。沉默HMGB1可抑制音猬因子(sonic hedgehog, sHh)信号通路关键蛋白PTCH-1表达，使星形胶质细胞活化标志物GFAP下降42.7%，同时上调紧密连接蛋白ZO-1表达1.8倍。这种双重作用显著改善BBB通透性，降低内皮细胞黏附因子VCAM-1/ICAM-1分泌。

该研究首次阐明HMGB1-sHh信号轴在EV71神经侵袭中的核心作用，为开发靶向HMGB1的神经保护剂提供理论依据。通过临床-基础转化研究模式，不仅证实HMGB1可作为HFMD重症化预警标志物，更发现其通过调控星形胶质细胞-内皮细胞互作影响BBB稳态的新机制。研究结果发表于《The International Journal of Biochemistry》，对指导HFMD并发症的早期干预具有重要临床价值。