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为探究 COVID-19 疫情下儿童活动受限的影响，研究人员以 4 周龄和 10 周龄小鼠为对象，开展束缚应激研究。发现幼鼠运动活性、蔗糖偏好降低，XBP-1 基因表达增加或与成年鼠抗应激有关，幼鼠相关神经递质标记物下调。揭示童年早期易感性，具重要意义。
在新冠疫情的阴影下，人们的生活方式发生了巨大转变，尤其是儿童的日常活动如运动、玩耍等受到了显著限制。这些限制究竟会对儿童的身心健康产生怎样的长期影响？目前科学界对此仍知之甚少。童年时期是大脑发育的黄金阶段，任何环境压力都可能对神经可塑性和行为模式产生深远影响。然而，关于早期生活应激如何特异性地作用于不同年龄阶段个体的神经机制，特别是幼年期与成年期在应激反应上的差异，尚缺乏系统研究。为了填补这一知识空白，一组研究人员开展了相关研究，其成果发表在《IBRO Neuroscience Reports》上。
研究人员以 4 周龄（幼龄）和 10 周龄（成年）雄性 C57BL/6 小鼠为研究对象，采用束缚应激模型模拟人类活动受限的情境，结合行为学实验（如旷场实验、蔗糖偏好实验）和基因表达分析（实时荧光定量 PCR、Western blot），系统比较了不同年龄小鼠在应激后的行为变化和海马脑区分子机制差异。
研究采用的关键技术方法包括：①旷场实验，用于评估小鼠的自发运动活性和焦虑样行为；②蔗糖偏好实验，检测小鼠的奖赏系统功能（反映抑郁样行为）；③实时荧光定量 PCR 和 Western blot，测定海马组织中脑源性神经营养因子（BDNF）、X 盒结合蛋白 1（XBP-1s）、色氨酸羟化酶 2（TPH2，5 - 羟色胺合成关键酶）、酪氨酸羟化酶（TH，多巴胺合成关键酶）等基因和蛋白的表达水平；④实验样本均来自小鼠海马组织，每组设置 6-8 个生物学重复。
束缚应激对不同年龄小鼠行为学的影响
通过旷场实验发现，幼龄小鼠在束缚应激后，总运动距离较对照组显著减少（P<0.05），而成年小鼠的运动距离无明显变化。蔗糖偏好实验结果显示，幼龄应激组小鼠的蔗糖摄入比例下降了约 30%（P<0.01），提示其奖赏系统功能受损，而成年应激组与对照组无显著差异。这表明幼龄小鼠对束缚应激更为敏感，易出现类似抑郁的行为表型。
海马 BDNF 表达与应激强度的关系
研究人员检测了海马中 BDNF 的表达水平，发现无论是幼龄还是成年小鼠，束缚应激后 BDNF 蛋白含量均未发生显著变化。由于 BDNF 常被作为抑郁症的神经标记物，其结果提示该研究中的束缚应激可能属于相对温和的应激源，与临床重度抑郁模型存在差异。
XBP-1s基因在成年小鼠应激抵抗中的作用
成年应激组小鼠海马 XBP-1s（XBP-1 剪切激活型，内质网应激标志物）的 mRNA 和蛋白水平均较对照组显著上调（P<0.05），而幼龄应激组无明显变化。这表明成年小鼠可能通过激活 XBP-1 介导的内质网应激通路，增强对束缚应激的耐受性，而幼龄小鼠的该保护机制尚未成熟。
幼龄小鼠单胺能神经系统的特异性改变
在幼龄应激组中，海马 TPH2 和 TH 的 mRNA 及蛋白表达均显著下调（P<0.01），这两种酶分别是 5 - 羟色胺和多巴胺合成的限速酶，其表达降低可能导致突触间隙单胺类神经递质水平下降，进而解释幼鼠的行为异常。而成年应激组的 TPH2 和 TH 表达未受显著影响，提示幼龄小鼠的单胺能系统（尤其是 5 - 羟色胺能和多巴胺能通路）对早期应激更为脆弱。
研究结论与意义
本研究首次系统对比了幼龄与成年小鼠对束缚应激的神经行为反应差异，发现幼年期对环境应激的易感性显著高于成年期，其机制与海马单胺能系统（5 - 羟色胺能和多巴胺能通路）的下调密切相关，而成年小鼠的应激抵抗可能依赖于 XBP-1 介导的内质网应激适应机制。研究结果揭示了童年早期应激对大脑发育的潜在风险，提示在公共卫生政策中需特别关注儿童活动受限可能带来的长期神经行为影响，尤其是对单胺能神经系统的损伤。此外，XBP-1 通路可能成为开发早期应激干预措施的新靶点，为儿童心理健康保护提供了科学依据。该研究不仅加深了对年龄依赖性应激反应机制的理解，也为疫情后儿童心理健康的临床干预提供了重要理论支持。
