慢性应激不同发育阶段暴露诱导抑郁样行为的易感性筛选及氟西汀疗效评估

本研究通过慢性不可预测应激模型(CUSB)探究不同生命阶段(青春期/成年期)应激暴露对大鼠抑郁/焦虑样行为的影响，并采用机器学习k-means聚类分析氟西汀(Flx)治疗的个体化疗效。发现青春期应激导致持久行为异常，氟西汀对单次应激组有效但对"双重打击"组无效，为抑郁症个体化治疗提供新思路。

　　

在精神疾病研究领域，慢性应激与抑郁症的关联已成为重要科学命题。尽管已知慢性应激是抑郁症的主要风险因素，但个体对压力的反应存在显著差异——部分人群表现出脆弱性（susceptibility），而另一些则展现韧性（resilience）。更复杂的是，抗抑郁药物如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）氟西汀的疗效也存在个体差异。这些现象引发出关键科学问题：如何准确识别应激易感个体？不同发育阶段（如敏感的青春期）的应激暴露是否影响药物疗效？这些问题对抑郁症的精准治疗至关重要。

为解答这些问题，墨西哥国立自治大学心理学系的研究团队在《IBRO Neuroscience Reports》发表了创新性研究。团队采用慢性不可预测应激模型(CUSB)，在雄性Wistar大鼠青春期（PND40-49）、成年期（PND60-69）或两个阶段（"双重打击"）施加应激，通过开放旷场试验(OFT)测焦虑样行为、强迫游泳试验(FST)评估绝望行为、蔗糖偏好测试(SPT)检测快感缺失，并应用k-means机器学习算法对行为数据进行聚类分析，最后评估氟西汀(10 mg/kg)治疗14天的效果。

主要技术方法包括：建立四组应激模型（对照组、青春期组、成年期组、双重打击组）；标准化行为学检测(OFT/FST/SPT)；采用k-means算法进行三维行为数据聚类；使用双因素方差分析比较氟西汀治疗效果。

研究结果方面：
3.1 开放旷场测试显示所有应激组均出现焦虑样行为，表现为中央区域停留时间减少（p<0.0001），其中双重打击组最显著，伴随理毛行为和运动活动减少，提示应激效应具有累积性。

3.2 强迫游泳测试发现青春期组和双重打击组被动应对行为（不动时间）显著增加（p<0.01），而成年期单独应激组未显示抑郁样行为，表明青春期应激导致更持久的神经生物学改变。

3.3 蔗糖偏好测试中所有应激组均出现快感缺失（p<0.0001），但各组间无差异，说明这是应激反应的共性特征。

氟西汀治疗效果显示：
3.4 开放旷场测试中氟西汀未能逆转任何应激组的焦虑样行为，且在非应激对照组反而表现出致焦虑作用，可能与5-HT_1A受体脱敏有关。

3.5 强迫游泳测试中氟西汀仅对青春期或成年期单次应激组的不动时间有改善作用（p<0.05），对双重打击组无效，提示累积应激可能导致治疗抵抗。

3.6 蔗糖偏好测试结果与FST一致，氟西汀仅恢复单次应激组的蔗糖消耗量（p<0.001）。

机器学习分析揭示：
3.7 k-means聚类识别出三个行为亚群：无异常（绿色）、中度焦虑抑郁（蓝色）和严重焦虑抑郁（红色）。青春期应激组70%个体属中度异常，30%属严重异常；成年期应激组100%属中度异常；双重打击组50%发展为严重异常，显示应激效应的异质性和累积性。

3.8 氟西汀治疗后，部分中度异常个体恢复至正常组，严重异常个体转为中度，但双重打击组无个体完全恢复，证实该模型可能模拟治疗抵抗型抑郁症。

讨论与结论指出：
4.1 青春期应激导致更持久的行为异常，支持"敏感期"假说；而成年期单独应激组表现相对温和，可能与HPA轴（下丘脑-垂体-肾上腺轴）成熟有关。

4.5 氟西汀对单次应激有效而对双重打击无效的现象，可能与长期糖皮质激素暴露导致5-HT转运体功能亢进有关，这为临床治疗抵抗性抑郁提供了动物模型。

4.6 通过k-means算法首次在动物模型中量化了应激反应的连续谱特征，突破传统"全有或全无"的分类方式，更贴近人类抑郁症的临床表现谱。

该研究的创新价值在于：建立了发育阶段特异的应激易感性评估体系；首次将机器学习应用于抗抑郁药个体化疗效预测；提出"行为异常程度"可作为治疗响应的预测指标。这些发现为抑郁症的精准分型和个体化治疗提供了重要理论依据，尤其对青少年抑郁症的治疗策略选择具有临床指导意义。研究局限包括仅使用雄性动物、未探讨神经机制等，未来需开展跨性别研究和分子水平验证。