人参皂苷C-K通过调控小胶质细胞-神经元互作抑制Aβ寡聚体诱导的阿尔茨海默病病理进程

本研究针对阿尔茨海默病(AD)现有疗法无法阻断疾病进展的难题，探讨人参皂苷C-K(GCK)对Aβ1-42寡聚体诱导的神经炎症和细胞凋亡的多靶点调控机制。通过BV2小胶质细胞和HT22神经元模型，发现GCK通过抑制NF-κB信号通路(p-IκBα/p-p65下调>50%)，降低TNF-α/IL-1β分泌(降幅达62.3%/57.8%)，并直接减少神经元凋亡率(从38.7%降至15.2%)。该研究为天然产物多靶点干预AD提供了新策略。

　　

阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease, AD)作为最常见的神经退行性疾病，全球患者已超5000万，中国约占1000万。当前临床用药如乙酰胆碱酯酶抑制剂(如多奈哌齐)和NMDA受体拮抗剂(如美金刚)仅能缓解症状，而新型抗Aβ单抗(如阿杜卡努单抗)也未能从根本上阻断疾病进展。更严峻的是，随着人口老龄化加剧，预计2050年全球患者将突破1.5亿。这种"治标不治本"的困境，使得开发具有多靶点协同作用的天然活性成分成为研究热点。

AD的核心病理机制涉及β-淀粉样蛋白(Aβ)异常沉积引发的"炎症-氧化应激-神经元死亡"恶性循环。其中，小胶质细胞(Microglia)作为中枢神经系统的主要免疫细胞，在Aβ刺激下过度激活并分泌大量促炎因子(如TNF-α、IL-1β)，形成神经炎症微环境。与此同时，Aβ寡聚体直接破坏神经元突触可塑性和线粒体功能，最终导致认知功能障碍。如何同时靶向Aβ毒性和神经炎症，成为突破AD治疗瓶颈的关键科学问题。

来自山东省医学科学院的研究团队在《IBRO Neuroscience Reports》发表的研究，聚焦于人参皂苷C-K(Ginsenoside C-K, GCK)——人参皂苷Rb1的主要肠道代谢产物。前期研究表明，GCK在类风湿性关节炎模型中展现出显著的抗炎和免疫调节作用，但其在AD中的神经保护机制尚不明确。研究人员通过系统的体外实验，首次揭示了GCK通过"直接神经保护-间接免疫调节"双重机制对抗Aβ毒性的创新作用靶点。

研究采用CCK-8法测定细胞活力、划痕实验评估迁移能力、Annexin V/PI双染检测凋亡率等关键技术，并创新性地运用条件培养基(CM)策略验证细胞间相互作用。Western blot和ELISA分别用于NF-κB通路关键蛋白(p-IκBα、p-p65)和炎症因子(TNF-α、IL-1β)的定量分析。

研究结果部分显示：在安全性评估中，GCK对HT22神经元和BV2小胶质细胞的毒性阈值分别为≤6μM和≤8μM。32 nM Aβ_1-42寡聚体处理使HT22细胞存活率降至81.03%，而4μM GCK预处理可恢复至86.61%。在微环境调控方面，GCK使Aβ诱导的BV2细胞凋亡率从26.14%降至15.69%，迁移能力提升至对照组的80.67%。机制研究发现，GCK显著抑制IκBα磷酸化(Ser32)和NF-κB p65核转位(Ser536)，使TNF-α和IL-1β mRNA表达分别降至模型组的56.12%和51.65%。尤为重要的是，通过条件培养基实验证实，经GCK预处理的BV2细胞上清(CM2)使HT22细胞存活率较CM1组提升2.1倍，揭示其通过重塑小胶质细胞表型发挥间接神经保护作用。

讨论部分指出，该研究首次系统阐释了GCK在AD中的双重保护机制：一方面直接抑制Aβ_1-42寡聚体的神经毒性，另一方面通过调控NF-κB信号通路改善小胶质细胞功能紊乱。相较于单靶点药物，GCK的多维作用特点使其在干预"Aβ沉积-神经炎症"恶性循环方面具有独特优势。值得注意的是，研究团队特别强调，虽然体外结果显著，但需在APP/PS1等转基因动物模型中进一步验证GCK的血脑屏障穿透性和长期安全性。

这项研究为开发基于天然产物的AD多靶点治疗策略提供了重要理论依据。其创新性体现在：首次建立GCK-Aβ-小胶质细胞三方作用模型，揭示免疫细胞调控在神经保护中的枢纽作用；同时，明确NF-κB通路是GCK发挥抗炎效应的核心靶标。未来研究可结合纳米载体技术提高GCK生物利用度，或探索其与抗Aβ抗体的联合治疗方案，为突破AD治疗困境开辟新的路径。