综述：神经炎症对阿尔茨海默病进展的影响及其新型抗炎治疗的重要意义

这篇综述系统阐述了神经炎症（Neuroinflammation）在阿尔茨海默病（AD）中的核心作用，聚焦小胶质细胞（Microglia）、星形胶质细胞（Astrocytes）的持续激活及细胞因子（IL-1β/TNF-α）、炎症小体（Inflammasome）等关键通路。文章批判性评估了免疫失调如何加速Aβ和tau病理，并重点探讨了靶向TREM2、CB2等新型抗炎策略的转化潜力，为AD治疗提供了免疫调控新视角。

　　

神经炎症与阿尔茨海默病的复杂纠葛

传统上被视为单纯蛋白质折叠疾病的阿尔茨海默病（AD），如今被重新定义为神经免疫失调综合征。中枢神经系统中持续激活的小胶质细胞和星形胶质细胞形成慢性炎症微环境，释放的IL-1β、TNF-α等促炎因子不仅加速Aβ₄₂聚集，更通过激活NLRP3炎症小体促进tau蛋白过度磷酸化。这种"炎症-病理蛋白"恶性循环，解释了为何单纯清除Aβ斑块的疗法屡屡失败。

假说之争：炎症的核心地位

四大经典假说在神经炎症框架下达成统一：

• 淀粉样蛋白级联假说：β/γ分泌酶异常切割APP产生的Aβ₄₂寡聚体，直接激活小胶质细胞TREM2-DAP12信号轴
• 线粒体假说：活性氧（ROS）爆发触发胶质细胞SASP（衰老相关分泌表型）
• 胆碱能假说：乙酰胆碱酯酶（AChE）与促炎因子协同破坏突触可塑性
• tau假说：IL-6通过GSK3β途径诱导tau过度磷酸化

免疫交响乐中的危险音符

中枢神经系统的免疫应答犹如精密交响乐，而AD患者脑中多个声部失控：

• 微环境失衡：CX3CL1/CX3CR1趋化因子轴失调导致小胶质细胞吞噬功能缺陷
• 外周免疫入侵：中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）穿过血脑屏障（BBB）加重炎症
• 基因变异推手：APOEε4等位基因使小胶质细胞持续处于促炎状态

治疗新靶点：从实验室到临床

前沿研究聚焦三大方向：

1. TREM2激动剂：AL002抗体通过YINM/ITAM双通路增强Aβ清除效率，但需警惕ARIA（淀粉样蛋白相关影像异常）副作用
2. CB2受体调节剂：NTRX-07通过非经典β-arrestin通路抑制NF-κB，动物模型显示海马突触密度提升40%
3. 细胞因子精准调控：MW-151小分子选择性抑制IL-1β而不影响神经保护性IL-10

挑战与展望

当前抗炎治疗面临时空特异性难题——疾病早期需要增强小胶质细胞吞噬功能，晚期则需抑制过度炎症反应。未来可能通过CSF中sTREM2与GFAP的动态监测，实现个体化免疫调节。将抗炎治疗与Aβ疫苗、tau抗体联用，或将成为突破AD治疗瓶颈的关键策略。