CHPG通过调控内质网应激抑制热应激诱导的小胶质细胞凋亡：神经保护机制的新发现

本研究针对热射病(HS)导致的神经细胞损伤机制，创新性探讨了代谢型谷氨酸受体5(mGluR5)激动剂CHPG通过抑制内质网应激(ERS)通路关键蛋白GRP78、CHOP和Caspase-12的表达，显著减轻热应激诱导的小胶质细胞凋亡。研究采用BV-2细胞模型，结合CCK8、流式细胞术、免疫荧光和Western blot等技术，首次揭示CHPG通过调节ERS相关信号通路发挥神经保护作用，为热射病中枢神经系统损伤的靶向治疗提供了新思路。

　　

在炎炎夏日，热射病这个"隐形杀手"正威胁着越来越多人的健康。当核心体温突破40°C时，不仅会造成多器官衰竭，更令人担忧的是20%-30%的幸存者会遗留永久性中枢神经系统损伤。小胶质细胞作为脑内的免疫哨兵，其异常凋亡已被证实会加剧神经退行性病变。然而，热应激如何通过内质网应激(ERS)途径诱发小胶质细胞凋亡？是否存在有效的干预靶点？这些问题成为神经科学领域亟待破解的难题。

来自中国的研究团队在《IBRO Neuroscience Reports》发表的最新研究给出了突破性答案。他们发现选择性mGluR5激动剂CHPG能显著抑制热应激诱导的小胶质细胞凋亡，其机制与调控ERS关键蛋白密切相关。这项研究不仅揭示了热射病神经损伤的新机制，更为开发神经保护药物提供了重要靶点。

研究采用标准化的BV-2小胶质细胞系，通过严谨的实验设计：对照组维持37°C恒温；热休克(HS)组经历40°C热处理；干预组在热处理前给予1 mM CHPG预处理。运用CCK8检测细胞活力、流式细胞术分析凋亡指数、免疫荧光定位GRP78/CHOP/Caspase-12表达、Western blot验证蛋白水平变化，多维度解析CHPG的神经保护机制。

HS诱导的细胞活力下降可被CHPG干预缓解
CCK8结果显示，40°C热处理显著降低BV-2细胞活力，而CHPG预处理使细胞存活率显著回升。这提示CHPG能有效抵抗热应激的细胞毒性。

CHPG显著减轻HS诱导的细胞凋亡
流式细胞检测发现，HS组凋亡细胞比例显著增加，但CHPG干预使凋亡指数明显降低。证实CHPG通过抑制凋亡途径发挥保护作用。

CHPG调控ERS标志蛋白表达及核转位
免疫荧光显示，HS组GRP78(红色荧光)、CHOP和Caspase-12(绿色荧光)表达均增强，且GRP78和CHOP出现明显核转位。而CHPG不仅降低这些蛋白的表达强度，更阻断了它们的核定位过程。

Western blot验证CHPG对ERS通路的抑制作用
蛋白印迹分析证实，CHPG能显著下调HS诱导的GRP78、CHOP和Caspase-12蛋白过表达，从分子水平验证了其对ERS通路的调控作用。

这项研究首次系统阐释了CHPG通过mGluR5受体调控ERS通路的新机制：在热应激条件下，CHPG通过抑制GRP78的激活，阻断其介导的IRE1α-JNK-Caspase-12和PERK-eIF2α-ATF4-CHOP两条促凋亡通路，从而减轻小胶质细胞损伤。这一发现不仅完善了热射病神经损伤的理论框架，更开辟了以mGluR5为靶点的神经保护策略新方向。

值得注意的是，研究还观察到CHPG能阻断GRP78和CHOP的核转位现象，这为理解ERS信号转导提供了新视角。虽然研究尚未解析CHPG具体作用于ERS通路的哪个环节，但其明确的保护效果已为后续药物开发奠定基础。未来研究可进一步探索PERK/eIF2α/ATF4等关键分子的参与机制，并开展动物实验验证CHPG的体内疗效。

在热相关疾病日益频发的今天，这项研究犹如一盏明灯，不仅照亮了热射病神经损伤的分子迷宫，更指明了通过调控ERS通路实现神经保护的治疗新途径。随着深入研究，CHPG及其衍生物有望成为对抗热射病脑损伤的有力武器，为保护人类大脑健康带来新希望。