产前双酚暴露与产后母体护理及子代性别的交互作用对大鼠焦虑样行为相关DNA甲基化的影响

本研究通过多变量分析揭示了产前双酚暴露（BPA）、产后母体护理与子代性别如何交互影响大鼠腹侧海马和杏仁核中NR3C1、BDNF和OXTR基因的DNA甲基化，为早期环境暴露与焦虑样行为的表观遗传机制提供了新证据，强调多脑区特异性分析和性别差异的重要性。

　　

在当今环境与健康研究领域，产前暴露于内分泌干扰物（如双酚类化合物）对神经发育的长期影响备受关注。然而，这些影响可能被产后环境（如母体护理）所调节，且存在性别特异性差异。这种复杂性使得单一环境因素的研究难以全面揭示机制。为此，来自得克萨斯大学奥斯汀分校的研究团队在《Hormones and Behavior》发表了一项创新性研究，通过整合产前双酚暴露、产后母体护理和子代性别三个维度，系统分析了大鼠腹侧海马和杏仁核中与焦虑相关的基因（NR3C1、BDNF、OXTR）的DNA甲基化变化，为理解早期环境“混合暴露”的表观遗传调控提供了重要依据。

研究采用多变量统计方法，以Long-Evans大鼠为模型，通过产前双酚A（50 μg/kg/day）或双酚混合物暴露实验，结合产后母体行为评分（如舔舐/理毛频率），最终检测成年子代腹侧海马和杏仁核中NR3C1（糖皮质激素受体基因）、BDNF（脑源性神经营养因子）和OXTR（催产素受体基因）的DNA甲基化水平。

主要结果

1. Sex by prenatal treatment effects on DNA methylation
   在杏仁核中，NR3C1.1980位点的甲基化显示显著的性别与产前处理交互作用（F_(3,36)=3.27, p=0.03），雄性后代对双酚暴露更敏感。

2. Postnatal maternal care的主效应
   腹侧海马NR3C1基因的甲基化水平与母体护理强度显著相关，低护理组在Exon 1₇启动子区甲基化升高，提示母体行为可能通过表观遗传调控糖皮质激素应激反应通路。

3. 跨基因与脑区的交互作用
   杏仁核中BDNF和OXTR的甲基化受产前双酚与产后护理的联合影响，例如高护理可缓冲双酚对BDNF MT2区的甲基化效应，而OXTR的性别差异模式在中央杏仁核尤为突出。

结论与意义
该研究首次阐明产前双酚暴露与产后母体护理的协同作用通过脑区特异性表观遗传修饰（如NR3C1 NGFIA结合位点、BDNF IV外显子）调控焦虑相关基因，且这些效应具有性别二态性。结果提示：（1）环境风险评估需考虑“暴露混合物”概念；（2）神经精神疾病的干预策略应针对不同性别设计；（3）腹侧海马-杏仁核环路可能是环境编程焦虑行为的关键靶标。研究为早期生命起源假说（Developmental Origins of Health and Disease, DOHaD）提供了分子层面的支持，并呼吁未来研究整合多组学数据以解析表观遗传-行为关联的精确通路。