综述：抑制细胞焦亡改善脓毒症相关脑病的研究进展

这篇综述系统总结了脓毒症相关脑病（SAE）的病理机制及治疗策略，重点探讨了NLRP3/caspase-1/GSDMD经典焦亡通路（pyroptosis）在SAE中的作用，并归纳了包括葛根素（Pue）、VX765等药物及erbin基因、TRIM45敲除等干预手段通过抑制焦亡通路发挥脑保护作用的证据，为SAE的靶向治疗提供了新思路。

　　

1. 引言

脓毒症相关脑病（SAE）是由全身炎症反应引发的弥漫性脑功能障碍，其病理机制涉及神经炎症、小胶质细胞激活、内质网应激（ER stress）、氧化应激（OS）及细胞焦亡（pyroptosis）等多因素协同作用。细胞焦亡作为一种由炎症驱动的程序性细胞死亡（PCD），通过NLRP3炎症小体/caspase-1/GSDMD通路释放IL-1β和IL-18等促炎因子，加剧神经损伤。研究表明，抑制焦亡通路可能成为SAE治疗的新靶点。

2. 通过NLRP3–caspase-1–GSDMD焦亡通路防治SAE

经典焦亡通路由NLRP3炎症小体激活caspase-1，后者切割Gasdermin D（GSDMD）形成N端片段（GSDMD-N），在细胞膜上形成孔道并释放炎症因子。葛根素（Pue）通过下调NLRP3、caspase-1和GSDMD的表达，显著减轻SAE大鼠的脑损伤和血脑屏障（BBB）破坏。而caspase-1抑制剂VX765可减少小胶质细胞活化标志物Iba-1的表达，抑制神经炎症。丹红注射液（DHI）则通过其活性成分丹酚酸E直接结合GSDMD的Cys192位点，阻断GSDMD-N寡聚化，从而抑制焦亡。

3. TRIM45通过Atg5–NLRP3轴加剧小胶质细胞焦亡

TRIM45作为E3泛素连接酶，通过K63泛素化稳定自噬相关蛋白Atg5，进而激活NLRP3炎症小体并促进活性氧（ROS）产生。TRIM45敲除可降低自噬蛋白p62和beclin1水平，减少线粒体膜电位损伤和ROS积累，从而抑制NLRP3介导的焦亡通路。

4. 基于BET-NF-κB-炎症小体通路的焦亡抑制

BET蛋白家族（如BRD4）通过NF-κB上调NLRP3转录，促进焦亡。拮抗剂JQ1竞争性结合BET蛋白的乙酰化赖氨酸识别口袋，显著降低SAE小鼠海马区NLRP3、caspase-1和GSDMD的表达，同时逆转小胶质细胞过度激活。

5. 抑制ER应激和OS介导的焦亡

TRPV4通道激活后引发Ca²⁺内流和ER应激，进而通过NADPH氧化酶4促进ROS生成。抑制剂HC067047可恢复谷胱甘肽（GSH）/氧化型谷胱甘肽（GSSG）比值，下调IRE1α/PERK/ATF6通路相关蛋白，并减少NLRP3炎症小体介导的焦亡。

6. 缓解线粒体介导的焦亡改善SAE

线粒体功能障碍是焦亡的关键触发因素。线粒体分裂蛋白DRP1上调及融合蛋白OPA1下调可导致线粒体DNA和ROS释放，激活NLRP3。抗帕金森药物右普拉克索（DPX）通过调节DRP1/OPA1平衡保护线粒体形态和功能，同时抑制NLRP3–caspase-1通路。

7. 通过IRE1α/Xbp1s-Ca²⁺轴抑制小胶质细胞焦亡

ER应激传感器IRE1α通过剪切Xbp1 mRNA生成转录因子Xbp1s，调控Ca²⁺释放。Erbin基因敲除会增强IRE1α磷酸化，促进Ca²⁺流入胞质并激活NLRP3炎症小体，而erbin可通过负调控该通路抑制焦亡。

8. 结论

SAE的治疗需多靶点干预焦亡通路。药物如Pue、VX765、DHI等通过不同机制抑制NLRP3/caspase-1/GSDMD轴，而TRIM45和erbin等基因调控为SAE提供了潜在治疗策略。未来需进一步探索非经典焦亡通路（如caspase-4/5/11）在SAE中的作用，以完善治疗体系。