血浆VAMP2与GFAP水平可反映无痴呆老年人群突触密度变化的独立生物标志物研究

本研究针对神经退行性疾病早期突触病理学标志物缺乏的难题，通过横断面研究探讨了血浆突触蛋白VAMP2、SNAP25及ATN(I)生物标志物与SV2A PET显像评估的突触密度关联。研究发现VAMP2和GFAP水平与额颞叶等脑区突触密度显著相关，且独立于年龄和灰质萎缩，为无痴呆人群的早期突触病理检测提供了新型血液标志物。

　　

突触作为神经元间信息传递的关键结构，其功能障碍是阿尔茨海默病(AD)等多种神经退行性疾病的早期病理特征。尽管通过正电子发射断层扫描(PET)和脑脊液(CSF)检测已证实衰老和疾病过程中的突触丢失现象，但便捷、可重复的血液生物标志物仍属空白。这限制了大规模临床监测和干预研究的开展。KU Leuven等机构的研究团队在《Brain Communications》发表的重要研究，首次系统评估了血浆突触相关蛋白与脑内突触密度的关联特征。

研究采用横断面设计，对61名无痴呆老年人（平均71±6岁）进行多模态检测。关键技术包括：[11C]UCB-J PET定量突触囊泡糖蛋白2A(SV2A)密度；T₁加权MRI评估灰质体积；Simoa超敏技术检测血浆VAMP2、SNAP25及ATN(I)标志物（Aβ_1-42/Aβ_1-40、pTau181、NfL和GFAP）；部分受试者接受淀粉样蛋白（n=49）和tau蛋白（n=52）PET扫描。

在"血浆生物标志物水平与脑突触密度PET测量的关联"部分，研究发现血浆VAMP2水平与额叶、颞叶和枕叶皮层的SV2A PET信号呈负相关（β_s=-0.75，P<0.0001），且独立于年龄因素。GFAP则与颞叶、楔前叶等区域的突触密度相关（β_s=-0.30，P=0.0048），在未校正年龄时关联扩展至尾状核和丘脑。值得注意的是，这些关联在淀粉样蛋白PET阴性亚组中依然存在，提示其独立于AD病理的特征。

"神经退化的中介作用"分析显示，灰质体积与GFAP水平相关（β_s=-0.15，P=0.0077），并部分介导（29%）其与突触密度的关联。而VAMP2与灰质体积无显著关联，表明其可能反映更早期的突触特异性改变。敏感性分析证实，排除晚发性抑郁症患者或淀粉样蛋白阳性个体后，主要发现仍保持稳定。

讨论部分强调，该研究首次证实血浆VAMP2可作为反映突触密度的特异性标志物，其与SV2A PET的关联模式不同于经典的ATN(I)生物标志物。GFAP的关联则提示星形胶质细胞激活在突触重塑中的重要作用。这些发现在缺乏明显AD病理的群体中获得，暗示其可能适用于多种神经退行性疾病的早期诊断。研究局限性包括样本量较小和横断面设计，未来需要纵向研究验证这些标志物的预测价值。

该研究的突破性在于：①确立血液VAMP2作为突触密度的替代标志物；②揭示GFAP反映突触丢失的双重路径（直接作用和通过神经退化的间接作用）；③为无痴呆人群的突触病理监测提供便捷工具。这些发现对神经退行性疾病的早期干预和疗效评估具有重要转化价值，特别是为大规模临床试验中突触变化的动态监测提供了新思路。