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为探究衰老对少突胶质细胞（OLs）免疫特性的影响，研究人员利用 MHCⅠ/Ⅱ 报告小鼠，对比不同年龄组 OLs 在基础及 IFNγ 诱导下的 MHC 表达。发现 MHCⅡ? OLs 随年龄增加，提示其可能参与进展型 MS 及年龄相关神经退行性疾病的炎症机制。
在神经系统的复杂网络中，少突胶质细胞（Oligodendrocytes, OLs）如同精密的 “髓鞘编织者”，默默守护着神经信号的高效传导。然而，当衰老的浪潮袭来，这些细胞是否会悄然转变角色，从 “守护者” 变为 “炎症参与者”？在多发性硬化（Multiple Sclerosis, MS）等神经退行性疾病中，少突胶质细胞表面主要组织相容性复合体（Major Histocompatibility Complex, MHC）分子的异常表达早已引起研究者的关注，但衰老如何调控这一过程却迷雾重重。随着 MS 发病率与年龄的紧密关联被不断揭示，尤其是进展型 MS 与衰老的内在联系，解析衰老背景下少突胶质细胞 MHC 分子的表达规律，成为破解神经炎症与衰老互作机制的关键拼图。
带着这些疑问，约翰霍普金斯大学医学院（The Johns Hopkins University School of Medicine）的研究团队展开了一项跨年龄维度的探索。他们以 MHCⅠ 类（β2 微球蛋白 - tdTomato, B2M-tdT）和 MHCⅡ 类（分化簇 74-tdT, CD74-tdT）报告小鼠为工具，在新生、青年（8-16 周）及衰老（52 周）小鼠中，对比分析了少突胶质细胞在基础状态及干扰素 γ（Interferon-γ, IFNγ）诱导下的 MHC 分子表达特征。这项研究成果发表在《Scientific Reports》上，为理解衰老相关神经炎症提供了全新视角。
研究采用了立体定向注射腺相关病毒（Adeno-associated Virus, AAV）的关键技术，通过 GFAP 启动子驱动 IFNγ 在星形胶质细胞中表达，从而在局部诱导炎症微环境。实验中对不同年龄小鼠脑和脊髓组织进行免疫组织化学染色，结合共聚焦成像与定量分析，精准捕捉少突胶质细胞（以 Olig2?标记）表面 MHCⅠ/Ⅱ 分子（以 tdTomato 荧光标记）的动态变化。
衰老对基础状态下 MHC 分子表达的年龄特异性调控
在未受炎症刺激的基础状态下，MHCⅠ?少突胶质细胞广泛存在于各年龄组小鼠的脑和脊髓中，但脑内数量在衰老组略低于青年组，脊髓中则呈现青年组高于新生组的趋势。与之形成鲜明对比的是，MHCⅡ?少突胶质细胞仅在衰老小鼠的脊髓灰白质中被检测到，无论新生还是青年小鼠的脑和脊髓中均未见其踪迹。这一结果首次揭示了 MHCⅡ 类分子表达的年龄及组织特异性，暗示衰老脊髓可能存在独特的免疫微环境。
IFNγ 诱导下 MHC 分子表达的年龄依赖性差异
通过 AAV-IFNγ 注射构建局部炎症模型后，研究发现 MHCⅠ 类分子在各年龄组少突胶质细胞中的诱导水平无显著差异，但新生小鼠的 MHCⅠ?细胞分布更远离 IFNγ 来源的星形胶质细胞，提示新生细胞对 IFNγ 的敏感性更高。相较之下，MHCⅡ 类分子的诱导表现出显著年龄依赖性：衰老小鼠脑内 MHCⅡ?少突胶质细胞数量显著多于新生和青年组，且这一现象与小胶质细胞（Iba1?）的活化无关，特异性指向少突胶质细胞谱系。
分子机制与疾病关联的深层解读
进一步分析表明，MHCⅠ 类分子的转录调控相对简单，可能使其对衰老不敏感；而 MHCⅡ 类分子的诱导需依赖 Ⅱ 类 MHC 反式激活因子（CIITA），其启动子 IV 区对干扰素调节因子、USF-1 及 STAT1 的协同作用高度依赖，这种复杂调控网络可能使 MHCⅡ 类分子成为衰老相关炎症的敏感靶点。结合临床数据，MHCⅡ 类单倍型与 MS 进展的强相关性（如 HLA-DRB1*1501/1503），以及衰老 MS 患者白质中表观遗传衰老的加速，研究推测 MHCⅡ?少突胶质细胞可能通过增强抗原呈递能力，加剧神经炎症与髓鞘损伤，推动疾病向进展期转化。此外，该机制在阿尔茨海默病等衰老相关神经退行性疾病中的潜在作用亦值得关注。
这项研究首次系统揭示了少突胶质细胞 MHC 分子表达的年龄动态图谱，证实 MHCⅡ 类分子随衰老的特异性上调可能成为连接衰老与神经炎症的关键节点。其科学意义不仅在于为 MS 的年龄相关进展机制提供了新解释，更拓展了对衰老中枢神经系统免疫重塑的认知。未来，针对 MHCⅡ?少突胶质细胞的干预策略，或许能为延缓 MS 进展及治疗年龄相关神经退行性疾病开辟新路径。而新生细胞对 IFNγ 的高敏感性，亦为理解儿童期神经感染的长期影响提供了重要线索。
研究中使用的 AAV 病毒载体介导的局部炎症模型、MHC 报告小鼠结合免疫组织化学的定量分析，以及跨年龄组的立体定向注射技术，为衰老神经免疫学研究提供了可借鉴的方法论。这些技术的联合应用，使得在生理病理交叉维度上解析细胞分子机制成为可能，为后续深入探索少突胶质细胞在衰老与疾病中的双重角色奠定了基础。
