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为探究帕金森病（PD）前驱期 T 细胞免疫机制，研究人员对高危人群、PD 患者及健康对照的 T 细胞反应性展开研究。发现前驱期 PD 对 PINK1 和 α-syn 的 T 细胞反应性与 PD 患者相近，且存在性别差异，为早期诊断和干预提供依据。
帕金森病（Parkinson’s Disease, PD）作为一种常见的神经退行性疾病，其发病机制一直是医学界的难解之谜。患者脑内 Lewy 体（主要由 α- 突触核蛋白（α-synuclein, α-syn）和 PINK1 等蛋白组成）的异常聚集，不仅会直接损伤神经元，还可能通过激活胶质细胞引发神经炎症。临床观察发现，PD 患者脑内活化胶质细胞和浸润 T 细胞数量显著增加，提示免疫系统可能在疾病进展中扮演关键角色。此前研究已证实，PD 患者体内针对 PINK1 和 α-syn 的 T 细胞反应性升高，且 α-syn 特异性 T 细胞反应在疾病 onset 附近最为强烈，但这些自身免疫反应是否在 PD 前驱期（即临床症状出现前的数年甚至数十年）就已存在，以及性别差异如何影响免疫反应，始终是悬而未决的科学问题。
为填补这一研究空白，来自美国拉霍亚免疫研究所（Center for Vaccine Innovation, La Jolla Institute for Immunology）等机构的研究人员开展了一项重要研究。他们聚焦于 PD 前驱期人群（包括携带 GBA、LRRK2 基因突变者、嗅觉减退（hyposmia）患者、快速眼动睡眠行为障碍（REM sleep behavior disorder, RBD）患者等高危个体），对比分析其与 PD 患者、健康对照（HC）之间针对 PINK1 和 α-syn 的 T 细胞反应差异，并探讨性别因素对免疫反应的影响。该研究成果发表在《npj Parkinson's Disease》，为 PD 的早期预警和干预提供了关键线索。
研究主要采用了以下技术方法：首先从 82 名前驱期 PD 受试者、70 名 PD 患者和 70 名健康对照者中采集外周血，分离获得外周血单个核细胞（PBMCs）；然后利用包含 PINK1、α-syn 和 EB 病毒（Epstein-Barr virus, EBV）抗原肽段的混合池（megapools）对 PBMCs 进行体外刺激培养 14 天，以扩增抗原特异性 T 细胞；最后通过 Fluorospot 技术检测 IFNγ 和 IL-5 阳性 T 细胞的数量，以此量化 T 细胞反应强度。此外，研究还纳入了帕金森病进展标志物计划（PPMI）的部分样本数据，确保队列的代表性和数据的可靠性。
前驱期 PD 患者对 PINK1 和 α-syn 的 T 细胞反应性显著升高
研究发现，PD 患者体内针对 PINK1 和 α-syn 的 IFNγ 及 IL-5 介导的 T 细胞反应性均显著高于健康对照，这与既往研究结果一致。值得关注的是，前驱期 PD 受试者对这两种抗原的 T 细胞反应水平与 PD 患者相当：其针对 PINK1 的 IFNγ 和 IL-5 反应性显著高于健康对照（p=0.02 和 p=0.003），针对 α-syn 的 IL-5 反应性亦有统计学差异（p=0.05），IFNγ 反应性虽未达显著水平但呈上升趋势（p=0.1）。进一步分析显示，同时针对 PINK1 和 α-syn 的联合 T 细胞反应在 PD 和前驱期组均显著高于健康对照，表明自身免疫反应在 PD 前驱期已明确存在。
性别差异影响 PD 不同阶段的 T 细胞反应模式
在性别差异方面，研究观察到显著的组间异质性：PD 男性患者针对 PINK1 和 α-syn 的 IFNγ 及 IL-5 反应性均显著高于男性健康对照，而女性 PD 患者的 T 细胞反应性与健康女性无显著差异，且其针对 α-syn 的 IFNγ 反应显著低于男性 PD 患者。与之形成鲜明对比的是，前驱期 PD 无论男女，均表现出针对 PINK1 的 IL-5 反应性升高，女性前驱期受试者甚至出现 PINK1 特异性 IFNγ 反应增强。这种 “前驱期两性均有免疫激活，而临床期仅男性维持高反应” 的现象，提示性别可能通过复杂机制调控神经炎症进程，例如女性可能存在某种保护机制，延缓或抑制自身免疫反应向临床疾病的转化。
研究结论与意义
本研究首次证实，PD 前驱期人群已存在针对 PINK1 和 α-syn 的异常 T 细胞反应，且其强度与临床确诊患者相近，这为 PD 的超早期诊断提供了潜在生物标志物。同时，研究揭示的性别差异表明，男性可能因更强的自身免疫反应而更易罹患 PD，而女性或许通过降低抗原表达（如健康女性黑质致密部（SNpc）中 PINK1 和 SNCA 基因表达水平较低）或免疫调节机制延缓疾病进展。这些发现不仅深化了对 PD 免疫病理机制的理解，也为开发性别特异性干预策略奠定了基础。此外，前驱期 T 细胞反应性与后续 PD 诊断的关联性，以及与其他突触核蛋白病（如路易体痴呆、多系统萎缩）的潜在联系，有待进一步纵向追踪研究。总体而言，该研究为 “通过调控炎症通路干预 PD 前驱期进展” 的治疗策略提供了重要理论依据，有望推动 PD 防治从 “对症治疗” 向 “病因干预” 的范式转变。
