编辑推荐：
酒精使用障碍（AUD）治疗手段有限，本研究探讨 FGF21 类似物 PF-05231023 对酒精相关行为及伏隔核（Acb）神经元活动的影响。发现其剂量、性别特异性抑制酒精摄入，减弱酒精线索反应，与 GLP-1 agonist 联用效果更佳，为 AUD 治疗提供新方向。
酒精，这个与人类文明相伴千年的饮品，在带来社交愉悦的同时，也引发了严峻的健康和社会问题。世界卫生组织数据显示，酒精使用及相关危害已成为全球主要致病因素之一。目前，酒精使用障碍（Alcohol Use Disorder, AUD）的治疗药物如纳曲酮、阿坎酸等虽已应用，但疗效差异显著，临床需求远未满足。近年来，代谢调节肽类因其在酒精动机行为与饱腹感通路中的潜在共享机制，成为研究热点。成纤维细胞生长因子 21（Fibroblast Growth Factor 21, FGF21）作为一种肝脏分泌的内分泌肽，已在小鼠和非人类灵长类动物中显示出抑制酒精摄入的作用，但其对酒精相关环境线索驱动行为、获取酒精的努力行为的调控机制，以及与伏隔核（Nucleus Accumbens, Acb）神经元活动的关联尚不清楚。
为填补这些研究空白，澳大利亚新南威尔士大学（UNSW Sydney）等机构的研究人员开展了一系列实验，相关成果发表在《Neuropsychopharmacology》。
研究人员主要运用了以下关键技术方法：通过病毒注射（AAV9-syn-GCaMP7f）结合微型内窥镜（micro-endoscopy）记录伏隔核神经元的钙信号动态，以监测神经元活动；采用条件性线索反应实验（Pavlovian cue approach）评估酒精和蔗糖线索引发的行为反应；利用渐进比率（Progressive Ratio, PR）实验检测小鼠为获取酒精或蔗糖而付出的努力行为；通过舔舐行为微结构分析（licking microstructure analysis）探讨酒精摄入的模式变化；结合腹腔注射药物处理，在雄性和雌性 C57BL/6J 小鼠中进行剂量效应和性别差异研究。
实验 1：PF-05231023 对居家酒精摄入的影响
研究发现，PF-05231023 对酒精摄入呈现剂量和性别特异性作用。在雄性小鼠中，3 mg/kg 剂量可显著降低 24 小时酒精摄入量和偏好（酒精摄入：F(1,9)=9.381,p=0.014；偏好：F(1,9)=8.955,p=0.015），呈 U 型剂量反应曲线，而雌性小鼠无显著变化。该效应并非由液体摄入普遍减少所致，因水摄入量呈反向 U 型变化，且对体重无影响。进一步分析饮管接触行为发现，雄性小鼠在药物作用下，酒精饮管停留时间增加，但接触频率和平均时长无变化，提示药物可能解离了摄入行为与接触动机。
实验 2：PF-05231023 对酒精和蔗糖线索反应的影响
条件性线索实验显示，PF-05231023 仅减弱酒精线索引发的行为反应。在 10 mg/kg 剂量下，雄性小鼠对酒精线索后奖励呈现阶段的接触频率显著降低（处理 × 线索交互作用：F(1,10)=6.817,p=0.026），而对蔗糖线索反应无影响。这表明 PF-05231023 对酒精相关条件性线索反应具有选择性抑制作用，可能与酒精动机行为的特异性调控有关。
实验 3：PF-05231023 对渐进比率任务中酒精寻求的影响
在雄性小鼠中，10 mg/kg PF-05231023 显著降低酒精寻求的断点（Breakpoint）和总按压次数（断点：F(1,9)=8.840,p=0.016；按压次数：F(1,9)=7.017,p=0.027），且与 GLP-1 激动剂 Exendin-4 联用可进一步减少按压次数，显示协同效应。而对蔗糖寻求无影响，证实其对酒精奖励的选择性作用。3 mg/kg 剂量无显著效应，提示剂量依赖性。此外，药物对食物摄入的抑制与任务表现无相关性，排除非特异性运动或动机干扰。
实验 4：伏隔核神经元活动与酒精摄入微结构的关联
通过 GCaMP7f 钙成像发现，10 mg/kg PF-05231023 未显著减少总舔舐次数，但缩短舔舐 bout 持续时间（F(1,7)=8.17,p=0.024），尤其在首次 bout 中更为明显，提示可能影响酒精适口性（Palatability）。神经元活动分析显示，药物减弱了伏隔核中与 bout 起始相关的抑制性神经元比例，增加了与 bout 终止相关的暂停细胞（Pause cells）招募，且增强了 bout 起始细胞的活动强度。这些变化可能通过调节伏隔核神经元亚群的活动平衡，抑制酒精摄入的持续性。
研究结论与意义
本研究系统揭示了 FGF21 类似物 PF-05231023 对酒精动机行为的多维度抑制作用：通过降低酒精适口性、减弱条件性线索反应、减少工具性努力行为，并调控伏隔核神经元活动的动态平衡。值得注意的是，药物效应存在性别差异，仅在雄性小鼠中显著，这可能与 FGF21 受体表达或代谢差异相关，提示临床应用需关注性别因素。此外，PF-05231023 与 GLP-1 激动剂的协同作用为 AUD 的联合治疗策略提供了实验依据。
从机制层面看，研究证实了伏隔核在酒精摄入调控中的关键作用，特别是 FGF21 通过调节杏仁核 - 腹侧纹状体通路（Amygdala-Ventral Striatal Pathway）中 KLB?神经元投射至伏隔核的活动，影响消费相关的神经元暂停与激活模式。这一发现不仅拓展了 FGF21 在成瘾神经生物学中的作用靶点，也为开发靶向代谢 - 神经通路的新型 AUD 治疗药物奠定了基础。未来研究可进一步探索性别差异的分子机制，以及 FGF21 与其他肽类激素的协同作用网络，推动临床转化进程。
