TP53 Arg72Pro多态性对视网膜脱离视觉和神经退行性结局的预测作用

推荐 为解决视网膜脱离（RD）术后视觉恢复差异显著的问题，研究人员开展了一项研究，探讨TP53 Arg72Pro多态性对RD患者视觉和神经退行性结局的影响。结果显示，携带Pro等位基因的患者凋亡基因表达降低，视觉恢复改善。该研究强调了将遗传信息整合到个性化医疗中的重要性，以优化RD患者的治疗策略。

　　

论文解读
视网膜脱离（Retinal Detachment, RD）是一种紧急的眼科疾病，其特征是神经视网膜与视网膜色素上皮（RPE）分离，导致光感受器凋亡和不可逆的视力丧失。尽管RD修复手术在解剖学上取得了高成功率，但功能恢复却存在显著差异。凋亡在RD后的神经退行性变化中起关键作用，而p53作为细胞应激反应的关键调节因子，在调控凋亡中发挥重要作用。TP53 Arg72Pro多态性（rs1042522）是研究最多的遗传变异之一，与凋亡功能密切相关。本研究旨在探讨TP53 Arg72Pro多态性在RD后视网膜神经退行性变化和功能恢复中的作用。

西班牙巴利亚多利德大学医院诊所和瓦伦西亚大学应用眼科生物学研究所的研究人员开展了一项研究，纳入了2021年至2023年间连续的RD患者，分析了TP53 Arg72Pro多态性对RD患者视觉和神经退行性结局的影响。研究发现，携带Pro等位基因的患者凋亡基因表达降低，视觉恢复改善。此外，在人类化TP53 Arg72Pro RD小鼠模型中，Pro变异体保留了光感受器完整性并降低了RD后的凋亡率。这些发现强调了TP53多态性作为RD结局生物标志物的潜力，并为个性化治疗策略提供了依据。

研究结果表明，TP53 Arg72Pro多态性与RD患者的功能结局显著相关。在180名患者中，96名为Arg/Arg基因型，84名为Pro变异体携带者（Arg/Pro+Pro/Pro）。尽管Pro携带者的基线BCVA略好，但其手术时间较晚。术后6个月，Pro携带者在早期手术和黄斑中心凹保留的情况下，视觉恢复更好。多变量回归分析显示，基因型对最终BCVA有轻微的负面影响，但在早期手术和黄斑中心凹保留的情况下，Pro携带者的视觉恢复更佳。

在分子机制方面，研究发现Arg72-p53变体在RD后触发凋亡性细胞死亡。Arg/Arg患者的视网膜组织中BAX、CASP9和CASP3基因表达高于Pro变异体携带者，且CASP3蛋白水平也更高。在小鼠模型中，Arg等位基因携带者在RD后第3天和第10天的BAX和CASP3基因表达高于Pro变异体携带者，CASP3蛋白水平也更高。TUNEL染色显示，Arg等位基因携带者在RD后第3天和第10天的凋亡细胞死亡更多。

此外，研究还发现Pro72-p53变异体与炎症反应增加有关。尽管在人类视网膜活检中炎症相关基因的表达无显著差异，但Pro变异体携带者的IL-6蛋白水平较高。在小鼠模型中，Pro变异体携带者在RD后第3天和第10天的IL-1、IL-6和TGFb基因表达高于Arg等位基因携带者，IL-6和TGFb蛋白水平也更高。

在NF-kB和cFOS表达方面，研究发现TP53 Arg72Pro多态性影响了这些基因的表达。尽管在人类视网膜活检中NF-kB表达无显著差异，但Pro变异体携带者在RD后第10天的NF-kB蛋白水平较高。cFOS表达在Pro变异体携带者中无显著差异，但在RD后第3天，Pro变异体携带者的cFOS表达较高。

研究还探讨了TP53 Arg72Pro多态性对自噬的调节作用。Pro变异体携带者在RD后SQSTM1基因表达增加，p62蛋白水平降低。在小鼠模型中，Pro变异体携带者在RD后第3天和第10天的SQSTM1、ATG7和BECLIN1基因表达增加，p62蛋白水平在第3天和第10天较高。

在视网膜形态学方面，研究发现TP53 Arg72Pro多态性对视网膜结构无显著影响，但在RD后第3天，Arg等位基因携带者的视锥细胞退化更为明显。

最后，研究分析了TP53 Arg72Pro多态性与基线临床特征的关系。结果显示，Arg/Arg患者在黄斑中心和黄斑中心凹保留的情况下，BAX、CASP9和CASP3表达较高，而Pro变异体携带者的IL-6水平较高。

综上所述，本研究强调了TP53 Arg72Pro多态性在RD后视网膜神经退行性变化和功能恢复中的重要作用。Pro变异体与凋亡激活减少、炎症反应增加和自噬激活增强相关，这些因素共同影响了RD患者的视觉恢复。该研究为个性化医疗提供了新的视角，通过遗传信息优化RD患者的治疗策略，改善视觉恢复。