人脑转录组性别差异的早期建立与生命历程稳定性：性染色体与激素的双重塑造机制

本研究通过分析人类前脑发育期（5-17孕周）与成年期转录组数据（n=1,899），首次系统揭示性别差异基因（sex-DE）在胎儿期已广泛存在且多数持续至成年，证实神经发生关键期受性染色体逃逸（XCI）和胎儿睾酮 surge 共同调控。突破性发现包括：73.8% X染色体逃逸基因保持跨生命阶段性别偏倚，雄性偏倚基因富集神经元功能（如突触调控），而雌性偏倚基因关联细胞周期；这些差异虽不直接重叠疾病基因，但通过共调控网络影响精神分裂症（SCZ）等疾病的性别易感性。

　　

引言

人类大脑在形态、功能和疾病易感性上存在显著性别差异，如自闭症谱系障碍（ASD）的男女发病率比达4.5:1。尽管遗传学研究未能充分解释这些差异，转录组层面已发现成年大脑存在大量性别差异表达基因（sex-DE）。本研究聚焦前脑——涵盖大脑皮层、海马体等高级认知区域，探究性别差异的发育起源与维持机制。

结果

数据与伪时间建模

研究整合了人类发育生物学资源库（HDBR）的266例胎儿前脑样本（5-17孕周）和GTEx项目的1,633例成年样本。通过伪时间分析（phenopath算法）将离散孕周转化为连续发育轨迹（Kendall’s τ=0.46），有效捕捉神经发生关键期的转录动态（神经元比例从10%增至73%）。

胎儿期性别差异的广泛性

胎儿前脑鉴定出3,187个sex-DE基因（18.1%总基因），雄性偏倚基因占58.5%，平均表达差异20%（|logFC|=0.28）。功能分析显示：

• 雌性偏倚基因：富集细胞周期相关通路（如DNA复制，p<1×10^?10）
• 雄性偏倚基因：关联线粒体代谢（如氧化磷酸化）和突触功能（如神经递质调控）

值得注意的是，96.5%的sex-DE基因同时受发育阶段调控（伪时间-DE），且方向高度一致：雄性偏倚基因多随发育上调（如KCNB1），雌性偏倚基因则下调（如ZFX）。

成年期的衰减与延续

成年前脑仅发现1,033个sex-DE基因（6.0%），效应量减半（|logFC|=0.14）。贝叶斯模型比较揭示：

• 64.6%为胎儿期特有效应（如NPY），可能与胎儿睾酮 surge 相关（雄性偏倚基因富集AR受体结合位点，q=2.7×10^?4）
• 30.6%为跨阶段共享效应，其中73.8%为X染色体逃逸基因（如DDX3X），其表达差异在胎儿和成年间高度一致（r=0.99）

疾病关联的间接机制

尽管sex-DE基因与ASD、SCZ等疾病基因无直接重叠（p>0.001），MetaBrain共调控网络分析发现：

• 共享雌性偏倚基因显著富集于多发性硬化（MS）相关网络（p=1.36×10^?6）
• 雄性偏倚基因与SCZ GWAS位点共定位（p=0.012），提示性别差异通过调控网络间接影响疾病风险

讨论

研究证实人类大脑性别差异始于胎儿期，由性染色体（如XCI逃逸）和激素（如睾酮通过AR调控）协同塑造。胎儿期特有的sex-DE可能反映第一睾酮 surge（9-18孕周）的编程效应，而跨阶段共享的差异主要由神经元持续表达的逃逸基因驱动。这些发现为神经发育疾病的性别偏倚提供了分子解释，如雌性偏倚的细胞周期基因可能通过神经发生速率差异影响ASD表型。

局限性

未涵盖青春期等关键过渡期数据，且伪时间分析可能混杂区域异质性。未来需单细胞分辨率研究以解析细胞类型特异性机制。

结论

胎儿发育是大脑性别差异建立的关键窗口，其转录组特征通过性染色体和激素的“双重锁定”机制延续至成年，最终塑造神经疾病的性别易感性图谱。