多不饱和脂肪酸调控脂质膜流动性影响神经元功能及β-淀粉样蛋白生成

推荐 为解决饮食中多不饱和脂肪酸（PUFAs）对阿尔茨海默病（AD）病理机制的影响问题，研究人员通过iPSC分化神经元模型，发现增强PUFAs（DHA和ARA）比例可提升脂质膜流动性，降低Aβ40和Aβ42生成，并促进神经元复杂性和同步活动。研究揭示了PUFAs在AD预防中的潜在作用。

　　

论文解读
阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是一种以β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积为特征的神经退行性疾病，其病理机制复杂且尚未完全阐明。近年来的研究表明，饮食中的多不饱和脂肪酸（Polyunsaturated fatty acids, PUFAs），尤其是二十二碳六烯酸（Docosahexaenoic acid, DHA）和花生四烯酸（Arachidonic acid, ARA），对大脑健康至关重要。然而，PUFAs如何影响神经元功能及Aβ生成的具体机制仍不清楚。为了解决这一问题，来自日本理化学研究所（RIKEN）和京都大学iPS细胞研究中心（CiRA）的研究团队开展了一项研究，利用人类诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells, iPSCs）分化神经元模型，探讨了PUFAs在脂质膜中的作用及其对神经元功能和Aβ生成的影响。

研究发现，增强PUFAs在脂质膜中的比例可以显著提高膜的流动性，从而减少Aβ₄₀和Aβ₄₂的生成。此外，在PUFAs充足的条件下，调整DHA和ARA的比例可以促进神经元的复杂性和突触生长，并增强神经元活动的同步性。这些发现揭示了PUFAs在维持神经元功能和预防AD中的重要作用。

研究人员首先通过iPSCs分化出人类皮质神经元，并在PUFA缺乏的条件下培养这些神经元。随后，他们逐步增加PUFAs的比例，观察其对脂质膜流动性和Aβ生成的影响。结果显示，增加PUFAs的比例不仅提高了脂质膜的流动性，还显著降低了Aβ₄₀和Aβ₄₂的水平。这一结果表明，PUFAs在调节Aβ生成中起着关键作用。

为了进一步探讨PUFAs对神经元功能的影响，研究人员在PUFA充足的条件下，调整了DHA和ARA的比例。他们发现，调整DHA和ARA的比例可以促进神经元的复杂性和突触生长，并增强神经元活动的同步性。这些发现表明，PUFAs不仅在脂质膜流动性方面发挥作用，还在神经元形态和功能方面具有重要意义。

在研究过程中，研究人员使用了多种关键技术方法。首先，他们利用iPSCs分化神经元模型，模拟人类大脑的神经元环境。其次，他们通过荧光探针LipiORDER测量脂质膜的流动性，并通过ELISA检测Aβ的水平。此外，他们还使用免疫荧光染色和电子显微镜观察神经元的形态和突触结构，并通过多电极阵列（MEA）记录神经元活动的同步性。

研究结果表明，PUFAs在脂质膜中的作用不仅仅是维持膜的流动性，还通过影响APP的切割过程，减少Aβ的生成。PUFAs的增加使得脂质膜从有序状态转变为无序状态，从而降低了β-分泌酶的活性，减少了Aβ₄₀和Aβ₄₂的生成。此外，PUFAs的调整还促进了神经元的复杂性和突触生长，增强了神经元活动的同步性。这些发现为PUFAs在AD预防中的潜在作用提供了新的证据。

研究结论指出，PUFAs在脂质膜中的比例和组成对神经元功能和Aβ生成具有重要影响。增强PUFAs的比例可以提高脂质膜的流动性，减少Aβ的生成，并促进神经元的复杂性和同步活动。这些发现为AD的预防和治疗提供了新的思路，强调了PUFAs在维持大脑健康中的重要性。

总之，这项研究通过iPSCs分化神经元模型，揭示了PUFAs在脂质膜流动性、神经元功能和Aβ生成中的重要作用。研究结果不仅加深了我们对PUFAs在AD病理机制中作用的理解，还为开发新的AD预防和治疗策略提供了重要的科学依据。