PDZD8通过Ca2+-Calpain-2信号轴介导RVLM神经元过度兴奋在应激性高血压中的机制研究

来自国内的研究人员针对应激性高血压(SIH)中延髓头端腹外侧区(RVLM)神经元过度兴奋的机制展开研究，发现PDZD8通过调控Ca2+-CAPN2信号轴介导线粒体功能障碍和神经元凋亡。该研究采用电击-噪音复合应激模型，结合RVLM微量注射和分子生物学技术，证实PDZD8上调可改善ER应激、降低交感神经活性(RSNA)和血压(BP)，为SIH治疗提供新靶点。

　　

在应激性高血压(SIH)的发病机制中，延髓头端腹外侧区(RVLM)神经元的异常兴奋扮演着关键角色。这项研究揭示了PDZD8蛋白——这个连接内质网(ER)与线粒体的分子桥梁，如何通过钙离子(Ca²⁺)-钙蛋白酶2(CAPN2)信号通路掀起一场"分子风暴"。研究人员设计了一套精妙的复合应激方案：每天两次对实验大鼠施加足底电击配合噪音刺激，持续15天后成功构建SIH模型。

通过微量注射技术和神经细胞实验发现，PDZD8功能紊乱会引发三重打击：ER应激激活、线粒体功能崩溃以及神经元凋亡程序启动。有趣的是，给与ER应激抑制剂4-苯基丁酸(4-PBA)就像按下"暂停键"，能有效阻断这串连锁反应。深入机制研究表明，PDZD8如同精密的钙调开关，通过调控胞内Ca²⁺浓度来抑制CAPN2的表达。当在神经元中人为增强PDZD8时，不仅修复了受损的线粒体，还显著降低了交感神经放电(RSNA)和血浆去甲肾上腺素(NE)水平，最终使飙升的血压和心率(HR)回归正常。这些保护效应在CAPN2过表达时完全消失，证实了这个蛋白酶确实是PDZD8下游的关键执行者。

这项研究首次描绘出PDZD8-Ca²⁺-CAPN2轴在SIH中的完整作用图谱，为理解自主神经调控异常提供了新的分子视角，也为开发靶向ER-线粒体通讯的抗高血压策略奠定了理论基础。