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为解决原发性玻璃体视网膜淋巴瘤（PVRL）治疗争议，研究人员开展无化疗方案（ZR 和 R2）联合玻璃体内甲氨蝶呤的安全性和疗效研究。发现 93.2% 患者达完全缓解（CR），ZR 方案无进展生存期（PFS）更长，为 PVRL 治疗提供新方向。
研究背景
原发性玻璃体视网膜淋巴瘤（PVRL）是一种罕见的非霍奇金淋巴瘤，属于原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）的眼内亚型，主要累及玻璃体、视网膜等眼部结构，无中枢神经系统（CNS）或全身受累，约 90% 为弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）。其治疗一直存在争议：局部治疗（如玻璃体内注射甲氨蝶呤、眼部放疗）虽能控制眼内症状，但 36%-90% 患者最终会进展为中枢神经系统淋巴瘤（CNSL）；传统基于大剂量甲氨蝶呤（HD MTX）的全身化疗虽被广泛应用，但其预防 CNSL 的效果缺乏高级别证据支持，且可能引发严重不良反应（如肾损伤、感染）。此外，免疫调节剂（如来那度胺）和布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂（如泽布替尼）在 ABC 型 DLBCL 中显示出良好疗效，但作为 PVRL 一线治疗的安全性和有效性尚不明确。因此，探索高效低毒的无化疗方案成为临床亟待解决的问题。
为填补这一空白，北京协和医院的研究团队开展了两项前瞻性临床研究（NCT03746223 和 NCT04899453），评估来那度胺联合利妥昔单抗（R2 方案）和泽布替尼联合利妥昔单抗（ZR 方案）两种无化疗方案，联合玻璃体内甲氨蝶呤治疗初诊 PVRL 的疗效与安全性，研究成果发表于《Annals of Hematology》。
研究方法
- 样本队列：纳入 44 例初诊 PVRL 患者，分为 R2 组（9 例）和 ZR 组（35 例）。诊断需满足典型眼部症状 + 细胞因子检测阳性，同时符合病理、基因重排或流式细胞术等至少两项标准。
- 治疗方案：
- 局部治疗：所有患者接受标准化玻璃体内甲氨蝶呤注射（400 mg/100μL，共 16 次）。
- 全身诱导治疗：R2 组接受 6 周期利妥昔单抗（375 mg/m2，D0）+ 来那度胺（25 mg，D1-D21，28 天 / 周期）；ZR 组接受 6 周期利妥昔单抗（375 mg/m2，D0）+ 泽布替尼（160 mg bid，D1-D21，21 天 / 周期）。
- 维持治疗：CR/PR 患者分别接受来那度胺或泽布替尼单药维持治疗，最长 2 年。
- 评估指标：主要观察复发率、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS），疗效评估依据 IPCG 标准，随访通过电话、病历及电子系统进行，中位随访 25.1 个月。
研究结果
临床特征：
- 中位诊断年龄 59 岁，36.4% 为男性，72.7% 为双侧病变，常见症状为视力下降（84.1%）和飞蚊症（34.1%）。
- 61.4% 通过玻璃体细胞学确诊，其余依赖免疫组化、基因重排等综合诊断。
疗效分析：
- 诱导治疗响应：整体 CR 率 93.2%（41/44），其中 ZR 组 CR 率 97.1%（34/35），显著高于 R2 组（77.8%，7/9）；R2 组 2 例患者在治疗中快速进展。
- 复发情况：中位随访 25.1 个月，38.6%（17 例）复发，其中 1 例眼内复发，其余均为 CNSL。R2 组复发率 100%，ZR 组复发率 28.6%，ZR 方案显著降低复发风险。
- 生存结局：中位 PFS 为 22.1 个月，ZR 组 PFS 显著长于 R2 组（未达到 vs. 10.9 个月，P=0.00044）；中位 OS 为 71.5 个月，两组 OS 无显著差异（P=0.64）。
安全性：
- 无 4 级全身不良反应，R2 组出现 1 例 3 级中性粒细胞减少和 1 例 3 级输液反应；ZR 组可见瘀斑（20%）、月经过多（8.6%）等轻度反应，可能与泽布替尼抑制血小板功能相关。
- 局部并发症（如白内障、角膜病变）多见于接受玻璃体切割术的患者，与治疗方案无直接关联。
研究结论与讨论
本研究首次证实，无化疗方案（ZR 和 R2）联合玻璃体内甲氨蝶呤在初诊 PVRL 中具有较高缓解率（93.2% CR）和良好安全性，尤其 ZR 方案显著延长 PFS，为无法耐受传统化疗的老年或体弱患者提供了新选择。然而，研究存在样本量小、随访时间较短（ZR 组中位随访 24.2 个月）、两组样本量不平衡等局限性，且整体复发率仍较高（38.6%），提示需进一步优化方案（如联合静脉甲氨蝶呤强化 CNS 预防）。
值得注意的是，PVRL 患者 IL-10 水平升高与 CNSL 风险相关，且双侧病变比例高（72.7%），可能是导致复发率较高的原因。未来需扩大样本量并延长随访，验证 ZR 方案的长期疗效，同时探索生物标志物指导的个体化治疗。该研究为 PVRL 治疗范式从 “化疗为主” 向 “免疫靶向治疗” 转变提供了重要依据，有望推动无化疗方案成为新的治疗选择。
