综述：决定小胶质细胞表观基因组结构和转录组的转录因子

这篇综述系统梳理了调控小胶质细胞（microglia）发育与功能的核心转录因子网络，重点解析了PU.1、IRF8、SALL1和SMAD4等谱系决定因子通过增强子复合物塑造细胞特性的机制，并探讨TGF-β信号、表观遗传修饰（如ATAC-seq、ChIP-seq）及下游转录级联在神经炎症和退行性疾病中的作用。

　　

特定增强子定义小胶质细胞身份

作为中枢神经系统的常驻巨噬细胞，小胶质细胞通过独特转录程序维持脑稳态。研究通过整合330个转录组数据集，鉴定出26个特异性标记基因（如Cx3cr1、Tmem119），其表达受远端增强子调控。这些增强子区域富含PU.1、IRF8等转录因子的结合模体，通过染色质可及性分析（ATAC-seq）和组蛋白修饰（H3K4me2）揭示其空间特征。

小胶质细胞的阶梯式发育

小鼠模型中，小胶质细胞发育经历三个阶段：RUNX1⁺卵黄囊祖细胞迁移（E6.5-E7.5）、PU.1/IRF8依赖的祖细胞扩增，以及TGF-β驱动的终末分化。值得注意的是，胚胎期缺失IRF8会导致小胶质细胞数量锐减50%，而出生后敲除则引发炎症反应，凸显其阶段特异性调控作用。

核心转录因子的层级网络

PU.1作为先锋因子，通过结合5′-GAGGAA-3′模体（PU-box）打开封闭染色质，为其他因子（如IRF8）提供结合基础。IRF8则通过复合元件（5′-GAANNGAAA-3′）与PU.1协同调控靶基因，其缺失会导致增强子活性丧失和异位基因表达。SALL1通过招募组蛋白去乙酰化酶（HDAC6）抑制非小胶质细胞基因，而SMAD4作为TGF-β信号枢纽，介导SMAD2/3磷酸化复合物的核转位。

下游效应因子与疾病关联

• BATF3/MAFB：受IRF8调控的bZIP家族成员，其表达与稳态小胶质细胞转录组高度相关；
• MeCP2：通过识别甲基化CpG岛调控神经元-小胶质细胞互作，Rett综合征患者中该因子突变导致突触修剪异常；
• TFE3/TFEB：调控溶酶体-自噬通路，在阿尔茨海默病中影响β淀粉样蛋白清除；
• IKZF1：锌指蛋白缺陷会引发突触形成障碍和认知缺陷。

未来展望

当前研究尚未阐明转录因子与染色质重塑复合物（如BAF、PRC）的协同机制。随着CUT&RUN等单细胞表观遗传技术的发展，解析微环境信号（如I型干扰素）如何通过MEF2c等因子驱动小胶质细胞衰老，将成为神经退行性疾病治疗的新靶点。