SESN2调控抗阻训练改善运动能力与能量代谢的分子机制及其在骨骼肌肥大中的作用

本研究针对抗阻训练（RT）促进骨骼肌肥大和能量代谢的具体机制尚不明确的问题，通过构建SESN2-/-小鼠模型，结合12周爬梯训练干预，首次揭示SESN2通过抑制蛋白质降解通路（如FOXO3a/Atrogin-1）介导RT诱导的握力、最大负荷等运动能力提升，并调控骨骼肌糖酵解和三羧酸循环（TCA）代谢重编程。该发现为运动干预代谢性疾病提供了新靶点，论文发表于《Experimental Cell Research》。

　　

论文解读

现代社会中，缺乏运动已成为全球第四大死亡风险因素，而抗阻训练（Resistance Training, RT）作为改善肌肉质量和代谢健康的重要手段，其分子机制尚未完全阐明。尤其令人困惑的是，为何部分人群对RT的响应存在显著差异？近年研究发现，应激诱导蛋白SESN2（Sestrin2）在有氧运动中的代谢调控作用已被确认，但其在RT中的作用仍是空白。这一科学问题的破解，对于开发精准运动处方至关重要。

天津医科大学的研究团队通过系统性实验设计，首次揭示了SESN2是RT效益的关键介质。研究人员采用CRISPR/Cas9技术构建SESN2^-/-小鼠模型，对8周龄C57BL/6J野生型（WT）和基因敲除小鼠进行12周爬梯训练干预（每周5次），通过代谢笼分析、骨骼肌功能测试和分子生物学检测，阐明了SESN2的双重调控机制。

关键实验技术

1. 动物模型：采用CRISPR/Cas9构建SESN2^-/-小鼠（C57BL/6J背景）
2. 抗阻训练方案：定制化爬梯训练（最大负荷渐进式增加）
3. 运动性能测试：握力计、力竭跑步机、网格悬挂实验
4. 能量代谢分析：间接测热法检测耗氧量(VO₂)、二氧化碳产量(VCO₂)
5. 分子机制：Western blot检测蛋白合成/降解通路（mTORC1/FOXO3a）

研究结果

SESN2 promoted exercise performance during resistance training
RT显著提升WT小鼠握力（p<0.001）和最大负荷能力，但SESN2^-/-组改善幅度降低33%（p=0.033）。基因敲除小鼠力竭时间仅增加18%，远低于WT组的42%，表明SESN2缺失削弱RT对运动耐量的提升。

SESN2 mediated resistance training-induced skeletal muscle hypertrophy
RT使WT小鼠腓肠肌重量增加21%，而SESN2^-/-组仅增加9%。分子机制显示，SESN2通过抑制泛素-蛋白酶体系统（如Atrogin-1表达下调40%）和激活mTORC1信号，双重调控蛋白质代谢平衡。

SESN2 ablation blocked improvements in energy metabolism
代谢笼实验揭示：SESN2^-/-小鼠RT后静息能量消耗（REE）无显著变化，WT组则提升15%。骨骼肌线粒体功能检测显示，敲除组TCA循环关键酶（CS、SDH）活性未受RT诱导，提示SESN2是代谢重编程的"分子开关"。

讨论与意义
该研究突破性地证实：SESN2通过三重机制介导RT效益——（1）抑制FOXO3a/Atrogin-1通路减少蛋白质降解；（2）激活mTORC1促进合成代谢；（3）调控糖酵解-TCA代谢流分配。这一发现为解释运动个体差异提供了理论依据，并为开发模拟运动效应的SESN2靶向药物奠定基础。值得注意的是，研究首次揭示SESN2能同时感知机械应力（RT）和能量状态，这种"双信号感应"特性使其成为连接运动与代谢的核心节点。

未来研究可进一步探索：（1）SESN2在不同运动模式中的剂量效应；（2）其与AMPK/PGC-1^α通路的交互作用；（3）在肌少症和糖尿病等疾病中的转化应用价值。该成果为"运动即良药"的理念提供了分子水平的科学支撑。