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为解决阿尔茨海默病（AD）临床前阶段 Aβ 病理检测难题，研究人员在认知未受损（CU）AD 风险人群中开展血浆生物标志物研究。发现 Aβ42/40、p-tau217 等标志物可检测 Aβ 沉积，p-tau217/Aβ42 性能最佳，为 AD 早期干预提供新工具。
阿尔茨海默病（AD）如同隐匿的记忆杀手，在症状出现前数十年，大脑中淀粉样蛋白 -β（Aβ）沉积和 tau 蛋白磷酸化就已悄然启动。然而，传统的脑脊液检测和正电子发射断层扫描（PET）虽为 “金标准”，却因有创、成本高及可及性低，难以广泛用于早期筛查。尤其在认知未受损（CU）的临床前阶段，如何精准捕捉 Aβ 病理的蛛丝马迹，成为推动 AD 早期干预研究的关键瓶颈。
为突破这一困境，来自国外研究机构的科研团队开展了一项具有里程碑意义的纵向研究。该研究以 ALFA + 队列中 400 名中年 CU 且具有 AD 风险的个体为对象，借助全自动免疫分析平台，系统评估了包括 Aβ42/40、磷酸化 tau（p-tau181、p-tau217）、胶质纤维酸性蛋白（GFAP）、神经丝轻链（NfL）及载脂蛋白 E4（ApoE4）在内的血浆生物标志物组合，旨在明确其对 Aβ 病理的检测效能及与疾病进展的动态关联。研究成果发表在《eBioMedicine》，为 AD 的早期诊断与监测掀开了新的篇章。
研究采用了以下关键技术方法：以脑脊液 Aβ42/40 比值（<0.071 为阳性）和 [18F] flutemetamol PET（≥12 Centiloid 为阳性）作为 Aβ 病理的判定标准；运用全自动血浆 NeuroToolKit（NTK）检测血浆生物标志物浓度；通过改良的临床前阿尔茨海默病认知综合评分（mPACC）评估认知功能；采用线性回归、ROC 分析等统计学方法探讨标志物与 Aβ 沉积、神经退行性变的关联。
基线特征与生物标志物差异
研究纳入的 400 名参与者中，33.8%（135 人）脑脊液 Aβ 阳性。Aβ 阳性组年龄更大，APOE ε4 携带者比例更高。所有血浆标志物在 Aβ 阳性与阴性组间均存在显著差异，其中血浆 p-tau217/Aβ42（η2=0.28）和 p-tau217（η2=0.23）的效应量最大，Aβ42/40（η2=0.17）次之。血浆与脑脊液生物标志物如 Aβ42/40（r=0.59）、p-tau181（r=0.26）等呈正相关，提示血浆标志物可反映脑内病理。
生物标志物的判别效能
ROC 分析显示，血浆 Aβ42/40（AUC=0.86-0.88）、p-tau217（AUC=0.80-0.91）、p-tau181/Aβ42（AUC=0.82-0.90）及 p-tau217/Aβ42（AUC=0.85-0.94）对 Aβ 病理具有高判别能力，尤其 p-tau217/Aβ42 在检测 PET A + 个体时 AUC 达 0.94，敏感性和特异性分别为 0.96 和 0.81。尽管 Aβ42/40 效能不俗，但其对检测变异敏感，当变异系数（CV）超过 9% 时判别能力下降，而 p-tau217/Aβ42 则展现出更强的稳定性，不受肾功能等因素干扰。
纵向关联与病理动态追踪
在平均 3.27 年的随访中，所有基线血浆标志物均与 Aβ 沉积的纵向增加相关。其中，血浆 p-tau217 及 p-tau217/Aβ42 的纵向变化与脑脊液和 PET 所示的 Aβ 负荷变化、可溶性 tau 病理（CSF p-tau181）显著相关。GFAP 和 NfL 的升高则与神经丝轻链（CSF NfL）增加相关，但所有标志物与认知功能及脑结构变化无显著关联，可能与随访时间较短有关。
讨论与意义
本研究证实，全自动血浆生物标志物组合在 CU 人群中可有效检测 Aβ 病理并追踪其动态变化。p-tau217/Aβ42 凭借高判别效能和稳定性，有望成为临床前 AD 筛查与监测的核心工具。值得注意的是，部分标志物在 PET A - 个体中已显示异常，提示其可能在 Aβ 沉积前即发生改变，为超早期干预提供了潜在靶点。尽管研究存在单中心、随访时间较短等局限，但其首次在较大样本中系统验证了血浆标志物的纵向效能，为 AD 早期临床试验的人群富集和疗效评估提供了关键依据。随着技术的进一步优化，血浆生物标志物或将彻底改变 AD 的诊疗模式，推动 “精准防诊治” 时代的到来。
