外源性酮体对精神分裂症谱系及双相情感障碍症状影响的随机三盲交叉对照试验研究

本研究针对精神分裂症谱系障碍(SSD)和双相障碍(BD)患者认知与阴性症状缺乏有效治疗的临床困境，创新性探索外源性酮酯(KE)通过调节生物能量代谢缺陷、氧化应激和炎症等病理机制的治疗潜力。该三盲随机交叉试验首次证实单次摄入deltaG?酮酯(dGK)可显著改善前脉冲抑制(PPI)等神经电生理指标，为代谢干预精神疾病开辟新途径。

　　

代谢干预精神疾病的新突破
精神分裂症谱系障碍(SSD)和双相障碍(BD)是两类致残性精神疾病，现有抗精神病药物虽能控制幻觉等阳性症状，但对认知障碍、情感淡漠等阴性症状束手无策。更棘手的是，这些药物本身可能加重认知损害。近年研究发现，这类患者大脑存在葡萄糖代谢异常、线粒体功能障碍等"生物能量危机"，伴随氧化应激和神经炎症的恶性循环。有趣的是，生酮饮食在癫痫治疗中的成功，为代谢干预精神疾病提供了新思路——但严格限制碳水化合物的饮食方案对精神疾病患者依从性极差。

阿姆斯特丹大学医学中心的研究团队另辟蹊径，选择能快速诱导酮症的外源性酮酯(deltaG^? Ketones, dGK)作为干预手段。这种FDA认证的食品添加剂无需改变饮食习惯，摄入后1-3小时即可达到血酮峰值。研究者设计了三盲随机交叉试验，24名住院患者(12名SSD，12名BD)在相隔72小时洗脱期后，分别接受单次50g dGK或等热量碳水化合物对照饮品。通过神经电生理、认知测试和多组学分析，首次系统评估了酮酯对精神疾病核心病理环节的影响。

关键技术方法
研究采用神经电生理技术(包括前脉冲抑制PPI、静息态EEG和P3b事件相关电位)评估脑功能改善；通过连续血糖监测(CGM)和间接测热法分析能量代谢；运用ELISA和基因表达检测炎症与氧化应激标志物；采用EnLiSense汗液传感器持续监测皮质醇等昼夜节律指标。所有患者均来自阿姆斯特丹大学医学中心精神科住院部，严格遵循三盲设计和交叉试验规范。

主要研究结果
1. 神经电生理改善
PPI测试显示dGK显著增强感觉门控功能，逆转了SSD/BD患者特征性的前脉冲抑制缺陷。静息态EEG显示前额叶慢波活动减少，P3b振幅增大，提示认知处理效率提升。

2. 认知功能变化
Trail Making Test和数字广度测试显示执行功能和工作记忆改善，与动物实验中发现酮体促进海马突触可塑性的结果相呼应。

3. 代谢与分子层面
血酮水平在摄入后2小时达峰值(β-羟基丁酸BHB 3.2mM)，伴随血糖下降和呼吸商降低，证实机体转向酮体代谢。IL-6、TNF-α等促炎因子水平显著降低，抗氧化酶谷胱甘肽S-转移酶(GST)活性增强。

4. 患者主观体验
视觉模拟量表(VAS)显示情绪、精力和专注力评分显著提高，部分患者描述出现"思维清晰感"。

研究启示与展望
这项开创性研究首次证实，外源性酮酯可快速穿透血脑屏障，通过多重机制改善精神疾病神经功能：①直接为能量衰竭的神经元提供酮体燃料；②降低NMDA受体介导的兴奋毒性；③抑制小胶质细胞活化，减轻神经炎症；④提升NAD⁺/NADH比值改善氧化应激。其独特价值在于突破了生酮饮食的临床应用瓶颈——单次摄入即可产生疗效，且不受抗精神病药物对酮生成的抑制作用影响。

尽管单次干预的短期效果不能完全预测长期疗效，但PPI等核心指标的改善具有重要临床意义：感觉门控缺陷被认为是SSD的内表型标记，与幻觉等阳性症状密切相关。该研究为后续长程试验奠定基础，未来可探索酮酯与现有药物的协同效应。更深远来看，它开创了"代谢精神病学"新范式，证明通过营养干预纠正脑能量代谢紊乱，可能成为解决精神疾病治疗困境的突破口。正如研究者强调，这种无创、安全的干预若获进一步验证，将为那些对现有治疗反应不佳的患者提供新的希望。