血管性痴呆新型生物标志物的发现：补体系统C1QA/C1QB/C1QC及C5AR1的失调机制与诊断价值

本研究针对血管性痴呆(VaD)缺乏特异性生物标志物的临床难题，通过生物信息学分析结合动物和患者水平验证，首次揭示补体系统关键组分C1QA、C1QB、C1QC和C5AR1在VaD患者脑组织及外周血清中显著高表达，其中C1QB诊断效能最佳(AUC=0.799)。该发现为VaD早期诊断提供了新靶点，发表于《npj Aging》期刊。

　　

血管性痴呆(VaD)作为仅次于阿尔茨海默病(AD)的第二大痴呆类型，全球占比达15-30%，但其诊断仍依赖临床症状和神经影像学检查，缺乏特异性分子标志物。更棘手的是，VaD常与AD病理共存，且脑血管病变的异质性导致其机制研究困难重重。当前VaD治疗仅能缓解症状，亟需通过基础研究突破诊断和治疗瓶颈。

中国研究人员团队通过整合生物信息学与实验验证，首次系统揭示了补体系统在VaD中的关键作用。研究基于GSE122063微阵列数据，分析VaD患者额叶(502个差异基因/DEGs)和颞叶皮层(674个DEGs)的转录组特征，发现补体成分C1QA、C1QB、C1QC及其受体C5AR1是两大脑区共有的核心枢纽基因。动物实验显示，双侧颈动脉狭窄(BCAS)模型小鼠皮层中这四种分子表达显著升高，与Morris水迷宫测试证实的认知障碍正相关。临床队列研究进一步证实，64例VaD患者血清中C1QB水平最具诊断价值(AUC=0.799)，其灵敏度优于传统指标。

关键技术包括：1) GEO数据库获取人脑转录组数据(GSE122063)；2) Limma包筛选DEGs结合STRING构建蛋白质互作网络(PPI)；3) CytoHubba鉴定枢纽基因；4) 建立BCAS小鼠模型进行qRT-PCR验证；5) ELISA检测临床血清样本。

主要结果
Filtering DEGs in VaD
通过Limma分析发现VaD患者额叶和颞叶分别存在502和674个DEGs，上调基因主要富集于炎症反应等通路。

Constructing PPI networks
PPI网络分析显示补体相关基因形成高度互作模块，C1QA/C1QB/C1QC在额叶网络中排名前20，颞叶网络中C5AR1同样显著。

GO与KEGG分析
炎症反应、神经元死亡调控是显著富集的生物学过程，补体与凝血级联通路是核心信号途径。

动物验证
BCAS小鼠表现出空间记忆障碍，其皮层C1QA/C1QB/C1QC/C5AR1 mRNA水平较假手术组升高2-3倍(P<0.05)。

临床诊断价值
VaD患者血清C1QB(162.9±46.8 vs 112.0±41.8 μg/mL)和C1QC(539.6±138.5 vs 457.1±34.9 ng/mL)显著升高，与血压、血脂异常等血管危险因素共同构成特征性谱系。

讨论与意义
该研究首次阐明补体系统在VaD中的双重作用：早期C1q可能通过清除凋亡细胞发挥神经保护功能，但持续激活会通过C5aR1介导神经炎症，导致微胶质细胞异常活化。这一发现不仅解释了VaD与AD共享的神经炎症机制，更突破性地提出外周血补体检测可作为无创诊断手段。研究局限性在于未区分单纯VaD与混合型痴呆患者，未来需扩大队列验证C1QB与其他标志物的联合诊断效能。

该成果为理解VaD发病机制提供了新视角，其揭示的补体-微胶质细胞轴(C1q-CX3CR1)可能成为干预靶点。鉴于当前VaD诊断主要依赖主观量表，这种可量化、可重复的分子标志物体系具有重要转化价值，为开发早期诊断试剂盒奠定基础。