海马体神经集群调控环路诱导的消退恐惧复发机制

为揭示创伤后应激障碍(PTSD)恐惧记忆复发机制，Stephen Maren团队通过化学遗传学技术操控海马体(HPC)神经元集群，发现HPC依赖的恐惧记忆是丘脑室旁核(RE)介导的"环路诱导复发"的必要条件，激活HPC消退记忆集群可抑制复发，为认知行为疗法提供新靶点。

　　

恐惧记忆就像顽固的"心理幽灵"，即便通过暴露疗法成功消退，仍会在特定情境下死灰复燃。这种临床常见的复发现象，成为创伤后应激障碍(PTSD)治疗的最大障碍。近年研究发现，丘脑室旁核(RE)如同大脑的"恐惧守门人"，其功能受损会导致已消退的恐惧记忆突然重现——这种现象被称作"环路诱导复发"。但RE究竟通过何种机制调控恐惧记忆，始终是未解之谜。

来自Texas A&M University的Stephen Maren团队在《Molecular Psychiatry》发表突破性研究，首次揭示海马体(HPC)神经集群在恐惧复发中的双向调控作用。研究人员采用化学遗传学(DREADD)和神经元活动依赖性标记等前沿技术，通过三个精巧实验证明：HPC既是恐惧复发的"开关"，也是抑制复发的"刹车"。

关键技术包括：1) 采用AAV-cFos-tTA/TRE-hM3Dq-mCherry病毒系统进行活动依赖性神经元标记；2) 通过NMDA受体拮抗剂APV选择性阻断HPC依赖的记忆编码；3) 使用102只Long-Evans大鼠建立恐惧条件反射-消退模型；4) 结合颅内药物输注（muscimol抑制RE）与全身给药（CNO激活DREADD）。

实验1：HPC情境记忆是环路诱导复发的必要条件
通过HPC内注射APV阻断NMDA受体，研究者发现大鼠虽能形成对声音条件刺激(CS)的恐惧反应，却无法建立HPC依赖的情境记忆。关键的是，这些动物在RE被药理学抑制后，不再出现恐惧复发。这首次证明HPC情境记忆是RE介导复发的必备条件。

实验2：化学遗传激活恐惧记忆集群驱动复发
利用c-Fos启动子特异性标记恐惧 conditioning 期活跃的HPC神经元，研究发现CNO激活这些"恐惧集群"即可诱发已消退CS的恐惧反应。有趣的是，这种人为复发仅出现在CS呈现时，提示HPC集群可能通过"场合设定"机制调控CS反应。

实验3：激活消退记忆集群抑制复发
当研究者标记消退训练期活跃的HPC神经元并化学遗传激活时，RE抑制导致的恐惧复发显著减弱。这表明HPC中存在功能迥异的神经集群：恐惧记忆集群促进复发，而消退记忆集群则发挥抑制作用。

这项研究构建了RE-HPC-mPFC(内侧前额叶皮层)环路调控恐惧记忆的新范式：RE通过协调HPC中对抗性记忆集群的检索，决定消退记忆的表达与否。临床层面，该发现为开发靶向HPC特定神经元集群的干预策略奠定基础——比如通过非侵入性刺激增强消退记忆集群活动，或抑制恐惧记忆集群再激活，从而降低PTSD治疗后的复发风险。技术层面，研究开创性地将活动依赖性标记与行为分析结合，为记忆痕迹研究提供新范式。未来研究可进一步解析不同HPC亚区（如腹侧与背侧）在记忆调控中的特异作用，以及RE-HPC信息传递的分子时钟机制。