综述：缺氧缺血性脑病与性别二态性：利用脑类器官模拟线粒体功能障碍

这篇综述深入探讨了新生儿缺氧缺血性脑病（HIE）中性别差异的线粒体机制，揭示了雄性新生儿更高风险与线粒体能量代谢（OxPhos）、氧化应激（ROS）、凋亡（AIF/caspase）和自噬（LC3-II/Beclin1）通路失调的关联，并提出了利用人脑类器官（brain organoids）模拟线粒体功能障碍的创新研究策略。

　　

缺氧缺血性脑病：疾病负担与性别关联因素

缺氧缺血性脑病（HIE）是全球新生儿死亡和神经发育障碍的主因，每年影响70-120万婴儿，死亡率达23%。雄性新生儿更易出现严重神经缺陷，其死亡风险是雌性的2倍，且长期易患自闭症、脑瘫等疾病。这种性别差异的分子机制与线粒体功能密切相关。

线粒体在脑发育中的核心作用

线粒体通过双膜结构（含嵴和mtDNA）调控能量代谢、钙稳态和凋亡。在神经发育中，线粒体介导神经管形成（neurulation）、神经发生（neurogenesis）和突触发生（synaptogenesis）。例如，线粒体叶酸代谢（FMOCM）为早期神经发育提供核酸原料，而线粒体动力学蛋白Drp1/MFN1/2调控神经元分化。雌性激素（E₂）通过增强复合体II活性和mtDNA拷贝数，提升线粒体生物合成效率。

缺氧缺血损伤中的线粒体失调

缺氧缺血（HI）事件导致线粒体膜通透性转换孔（mPTP）开放，引发ROS过量、钙超载和细胞色素C释放。雄性线粒体更易产生ROS（如F₂-异前列腺素水平更高），且抗氧化酶（GPx）活性较低。雌性则通过雌激素抑制NADPH氧化酶，减少氧化损伤。此外，雄性以caspase非依赖性凋亡（AIF介导）为主，而雌性倾向caspase依赖性通路，且X染色体连锁凋亡抑制蛋白（XIAP）提供额外保护。

性别依赖的线粒体通路

1. 能量代谢：HI后雌性维持更高复合体II活性，并利用酮体（ketone bodies）作为替代能源，而雄性ATP恢复延迟。
2. 自噬：雄性神经元在营养剥夺时LC3-II升高且存活率低，雌性则通过磷脂酶A₂形成脂滴维持能量储备。
3. 血管功能：雌性脑血管线粒体蛋白（如ATP合酶）表达更高，增强血脑屏障（BBB）完整性。

脑类器官模型的应用

人脑类器官可模拟HI损伤下的线粒体功能障碍。例如：

• iPSC来源的类器官重现了SURF1突变导致的Leigh综合征线粒体缺陷；
• 雄激素处理增加类器官神经元数量，反映性别差异的神经发生；
• CRISPR编辑mtDNA可探索基因治疗潜力。

未来展望

靶向线粒体的治疗策略需考虑性别差异，如抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸（NAC）对雌性更有效，而线粒体移植或酮体饮食可能改善雄性预后。优化类器官血管化和激素微环境将进一步提升模型可靠性，为个性化医疗提供新思路。