小肠神经内分泌肿瘤基因组特征揭示DNA修复缺陷与REST低表达的新型分子标志

本研究针对小肠神经内分泌肿瘤（siNETs）缺乏明确驱动突变和分子机制不清的问题，通过全基因组和转录组测序分析39例样本，首次揭示其早期缺乏基因组驱动事件，但晚期存在同源重组（HR）DNA修复缺陷和REST转录抑制因子低表达的共性特征。研究发现9%患者携带Fanconi贫血通路（FANC）基因胚系突变，提出DNA修复缺陷可作为潜在治疗靶点，同时证实肿瘤起源于肠内分泌细胞（EECs），为siNETs的精准诊疗提供新依据。

　　

小肠神经内分泌肿瘤（siNETs）是肠道最常见的恶性肿瘤之一，尽管生长缓慢，却常在确诊时已发生转移，导致治愈率极低。这类肿瘤的发病机制长期笼罩在迷雾中：既往研究虽发现染色体18缺失等基因组异常，但始终未能揭示其核心驱动因素。更令人困惑的是，多灶性siNETs常表现出"各自为政"的独立起源模式，暗示存在某种尚未发现的微环境诱因。面对这一困境，柏林健康研究所（Berlin Institute of Health）联合柏林夏里特医学院的研究团队在《Scientific Reports》发表突破性成果，通过多组学分析揭开了siNETs的神秘面纱。

研究团队采用全基因组测序（WGS）和RNA测序技术，对32名患者的39例G1/G2级siNET样本（包括原发灶和转移灶）进行系统分析。通过突变特征解析、拷贝数变异检测和进化树构建等方法，结合单细胞转录组数据比对，建立了迄今为止最全面的siNET分子图谱。

Mutational signatures implicate low mutational burden in siNETs
研究发现siNETs突变负荷显著低于其他癌症（平均0.88突变/Mb），主要呈现衰老相关特征（SBS1/SBS5）。值得注意的是，同源重组修复缺陷特征（SBS3）仅在晚期突变中出现，提示DNA修复障碍是肿瘤进展的"加速器"而非"点火器"。

Chromosomal aberrations of siNETs are enriched in metastasis
染色体4/5/14/20扩增和18号染色体缺失等经典异常在转移灶中更显著，但18号染色体缺失在原发灶（68%）和转移灶（50%）的频率差异暗示其可能仅促进原发灶生长。

Most siNETs lack strong candidates for early genomic drivers
CDKN1B等既往"候选驱动基因"突变率不足5%，AHNAK/BCOR等抑癌基因突变也仅见于少数转移灶，证实siNETs缺乏普适性驱动突变。

siNET evolution implicates late-stage defective homologous repair
配对样本进化分析显示，转移灶可起源于原发灶的微小亚克隆（如P1患者仅21%克隆相关性），且SBS3特征仅出现在分支特异性突变中，证实HR缺陷是晚期事件。

Multi-focal tumors associated with pathogenic germline mutations in DNA repair genes
9%患者携带FANCA/FANCC/FANCM基因致病性胚系突变，这些患者均表现为多灶性肿瘤，揭示DNA修复缺陷可能是"土壤"而非"种子"。

Low REST expression is a hallmark of siNETs
转录组分析发现REST（神经基因转录抑制因子）在肿瘤中系统性低表达，Western blot验证其蛋白缺失。单细胞数据追溯显示，这一特征可能继承自肠内分泌细胞（EECs）起源，特别是表达TPH1/TAC1的肠嗜铬细胞。

这项研究颠覆了传统认知：siNETs的形成并非由基因组突变直接驱动，而是源于某种尚未明确的微环境改变。DNA修复缺陷（尤其是HR通路）和REST低表达构成的"分子双螺旋"，为临床提供了PARP抑制剂靶向治疗的理论基础。更深远的意义在于，研究揭示了神经内分泌肿瘤特有的拷贝数变异特征（如CNA signature 21），为开发特异性诊断标志物指明方向。正如作者强调，未来需要聚焦表观遗传调控和EECs特异性表面标记物的探索，才能真正解开siNETs的起源之谜。