DcpS基因缺陷导致神经发育障碍的分子机制：肌酸（Cr）代谢障碍的关键作用及干预策略

研究人员发现DcpS基因突变通过下调GAMT（guanidinoacetate methyltransferase）表达导致肌酸（Cr）合成缺陷，引发神经发育障碍。通过补充Cr单水合物，成功逆转患者来源iPSCs分化的神经元（iNs）的神经发生和轴突生长缺陷，为DcpS相关认知障碍提供了潜在治疗靶点。

　　

论文解读

研究背景

神经发育障碍与认知缺陷的分子机制一直是生命科学领域的难题。近年来，mRNA代谢调控在神经发育中的作用逐渐被揭示，其中5'端m⁷G帽结构的动态修饰（如脱帽）尤为关键。DcpS作为HIT（Histidine triad）家族脱帽酶，其突变会导致Al-Raqad综合征，表现为智力障碍、小头畸形等，但具体机制未明。与此同时，肌酸（Creatine, Cr）作为能量代谢和神经保护的关键分子，其缺乏与认知缺陷密切相关。这两条看似独立的通路是否存在交叉？美国罗格斯大学的研究团队通过多组学分析，揭示了DcpS突变通过干扰Cr合成通路导致神经发育缺陷的全新机制，相关成果发表于《Scientific Reports》。

关键技术方法

研究采用患者来源淋巴细胞和诱导多能干细胞（iPSCs）模型，结合RNA测序（RNA-seq）和代谢组学分析发现DcpS突变导致GAMT表达下调及Cr代谢异常；通过qRT-PCR和Western blot验证基因表达；利用免疫荧光和高内涵成像评估神经元分化（HuC/D标记）和轴突生长（β-III-tubulin/Tuj1标记）；通过Cr补充实验验证表型挽救效应。

研究结果

差异基因表达分析揭示Cr代谢紊乱
RNA-seq显示DcpS突变细胞（c.636+1G>A）中1160个转录本上调、1226个下调，包括Cr合成通路关键酶GAMT、CKB和CKMT1B的显著降低（图1a-c）。代谢组学进一步证实细胞内Cr和磷酸肌酸（PCr）水平下降，而前体分子胍基乙酸（GAA）积累（图2a）。

GAMT表达缺陷是Cr合成障碍的核心
qRT-PCR和Western blot显示DcpS突变细胞中GAMT mRNA和蛋白水平均降低（图2c-d），直接阻碍GAA向Cr的转化（图2b）。

Cr补充挽救神经发生缺陷
患者iPSCs分化的诱导神经元（iNs）表现出HuC/D⁺神经元比例减少和轴突缩短（图3f-g, 图4a-c）。添加Cr单水合物后，细胞内Cr水平恢复（图3d），神经分化率和轴突长度显著改善（图3f-g, 图4a-c）。

结论与意义

本研究首次阐明DcpS突变通过下调GAMT表达导致Cr合成缺陷，进而引发神经发育障碍的分子机制（图2b）。尽管ATP水平未受影响，但Cr的能量非依赖功能（如抗氧化和神经递质调控）可能是表型关键。这一发现将mRNA脱帽与代谢调控网络联系起来，不仅拓展了对Al-Raqad综合征的认知，还为Cr补充疗法提供了理论依据。未来需进一步探索DcpS调控GAMT mRNA稳定性的具体机制，并评估临床Cr干预的可行性。