少突胶质细胞-星形胶质细胞通过FGF信号通路介导神经元铁死亡在帕金森病中的关键作用

本研究针对帕金森病(PD)中神经元铁死亡(ferroptosis)的机制不明问题，通过单核RNA测序(snRNA-seq)和空间转录组学技术，揭示了少突胶质细胞(oligodendrocyte)与星形胶质细胞(astrocyte)通过FGF1/FGF9-FGFRs信号通路减弱导致NRF2/SLC7A11/GPX4抗氧化轴失调，进而驱动多巴胺能神经元(DA neuron)铁死亡的分子机制，为PD治疗提供了新靶点。

　　

帕金森病(PD)作为全球第二大神经退行性疾病，其核心病理特征是中脑黑质(SN)区域多巴胺能神经元(DA neuron)的进行性丢失和α-突触核蛋白(α-Syn)异常聚集。尽管已知铁死亡(ferroptosis)是神经元死亡的关键机制，但胶质细胞间的互作如何驱动这一过程仍不清楚。尤其近年来发现，少突胶质细胞(oligodendrocyte)功能障碍与PD早期病理相关，但其与星形胶质细胞(astrocyte)的"共谋"机制尚未阐明。

山东体育大学等机构的研究人员通过整合单核RNA测序(snRNA-seq)和空间转录组学技术，首次揭示了PD中少突胶质细胞通过FGF1/FGF9-FGFRs信号通路与星形胶质细胞对话减弱，导致线粒体氧化磷酸化(oxidative phosphorylation)过度激活、Ca²⁺稳态失衡，最终通过NRF2/SLC7A11/GPX4抗氧化轴失调引发神经元铁死亡的级联反应。该研究发表于《npj Parkinson's Disease》，为PD治疗提供了全新的干预靶点。

关键技术方法包括：MPTP诱导的PD小鼠模型构建；单核RNA测序分析脑组织细胞组成；空间转录组学(10x Visium CytAssist)定位胶质细胞空间分布；CellChat算法解析细胞间通讯网络；钙离子(Ca²⁺)含量检测和铁代谢指标测定；免疫荧光多重标记验证关键靶点共定位。

【PD模型】通过MPTP毒素注射建立PD小鼠模型，行为学测试显示运动协调性显著下降，黑质TH阳性神经元减少50%，证实模型成功构建。

【单核分析】snRNA-seq鉴定出12种脑细胞类型，PD组少突胶质细胞和星形胶质细胞数量显著增加，提示二者可能参与PD病理进程。

【空间转录组】空间转录组解卷积分析(RCTD算法)显示，PD小鼠黑质区域少突胶质细胞分布增加而星形胶质细胞减少，二者存在显著空间共定位。

【细胞通讯】CellChat分析发现FGF信号通路是少突胶质细胞-星形胶质细胞主要通讯方式，PD环境中FGF1-FGFR1/3互作减弱，但FGF1表达量反升2.1倍，可能通过CXCL8诱发炎症反应。

【差异基因】少突胶质细胞中Slc25a4等线粒体相关基因上调，铁死亡标志物Fth1/Vdac2显著激活；星形胶质细胞中Mt1表达下降导致Ca²⁺内流增加，共同促进活性氧(ROS)爆发。

【铁死亡验证】PD黑质区域铁含量升高3.2倍，GSH和GPX4水平下降60%，电镜观察到线粒体嵴断裂等典型铁死亡形态学特征。

研究结论表明，少突胶质细胞通过异常分泌FGF1激活星形胶质细胞线粒体氧化磷酸化，同时Mt1-Ca²⁺轴失调加剧ROS产生。这种"双轨制"机制导致NRF2/SLC7A11/GPX4抗氧化通路崩溃，最终选择性地引发DA神经元铁死亡。该发现不仅揭示了胶质细胞互作在PD中的核心地位，更提出了靶向FGF信号通路和Ca²⁺稳态的新型联合治疗策略。

讨论部分强调，该研究首次将少突胶质细胞异常、星形胶质细胞代谢重编程和神经元铁死亡三者通过FGF信号通路串联，突破了传统PD研究中"神经元中心论"的局限。特别值得注意的是，FGF1虽具有神经保护作用，但在PD环境中却可能通过异常高表达诱发炎症反应，这种"双刃剑"效应为临床开发精准调控FGF1的治疗方案提供了重要依据。