首发未用药精神病患者皮层髓鞘异常：揭示精神分裂症谱系障碍的早期神经发育机制

本研究针对精神分裂症谱系障碍（SSD）中灰质髓鞘病理机制不明的科学问题，通过T1w/T2w比值成像技术对91例首发未用药精神病患者和107例健康对照进行皮层髓鞘定量分析。研究发现患者关联皮层髓鞘比值显著增高，提示髓鞘压缩异常可能通过影响PV+中间神经元导致微环路功能障碍。该成果为SSD的早期神经发育假说提供了新证据，发表于《Neuropsychopharmacology》。

　　

髓鞘作为神经信号传导的"绝缘层"，长期以来在精神分裂症谱系障碍（SSD）研究中被忽视的灰质髓鞘正引发新的科学革命。传统观点认为髓鞘仅存在于白质中负责加速信号传导，但近年发现皮层灰质中PV+（parvalbumin阳性）中间神经元轴突的髓鞘化对神经环路调控至关重要。这些快速放电的抑制性神经元如同大脑的"交响乐指挥"，通过精确控制兴奋性信号维持认知功能。然而，青春期后期第二波髓鞘化高峰与SSD发病年龄的高度重合，暗示髓鞘发育异常可能是连接遗传风险与临床症状的"缺失环节"。

美国阿拉巴马大学伯明翰分校的Victoria L. King团队在《Neuropsychopharmacology》发表的研究，首次大规模采用T1w/T2w比值成像技术，对91例抗精神病药物初治的首发精神病患者和107例健康对照进行全脑皮层髓鞘测绘。研究创新性地采用多变量协方差分析（MANCOVA）和机器学习逐步算法，规避了传统单变量分析的局限性。

关键技术包括：3T磁共振采集高分辨率T1/T2加权像，基于Destrieux图谱的148个ROI分区，HCP预处理流程进行颅骨剥离和AC-PC对齐，通过T1w/T2w比值量化髓鞘含量。严格排除用药史超过5天或伴发情绪障碍的病例，确保结果特异性。

【T1w/T2w比值分析】发现组间差异显著（Wilks Lambda=0.09），机器学习筛选出16个关联皮层区域（如眶回、直回）构成最具解释力的特征集。与既往多数研究相反，患者组显示出更高的髓鞘比值，研究者提出"髓鞘压缩缺陷"假说：髓鞘相关蛋白（MBP/PLP）表达不足导致髓鞘层间水分滞留，这与尸检发现的髓鞘板层松散证据一致。

【讨论】突破性地将PV+神经元功能障碍与髓鞘异常联系起来：1）PV+神经元密度沿感觉-关联（S-A）轴递减，而异常髓鞘化集中在关联皮层，与SSD高级认知损害特征吻合；2）NRG1-ErbB4信号通路可能介导遗传风险与髓鞘/PV+神经元异常的桥梁作用；3）青春期第二波髓鞘化异常可能是SSD发展的"二次打击"。

该研究开创性地提出：皮层髓鞘比值增高可能反映髓鞘压缩异常而非单纯髓鞘增多，这种微观结构改变通过破坏PV+神经元功能，最终导致兴奋/抑制失衡。未来结合g比值成像等多模态技术有望进一步阐明机制，为开发靶向髓鞘修复的治疗策略奠定基础。研究首次在未用药群体中证实髓鞘异常是SSD的早期特征而非药物副作用，为理解疾病发生提供了全新视角。