靶向BAG3介导的BACE1稳定化通路缓解阿尔茨海默病小鼠模型的神经病理和记忆缺陷

为解决阿尔茨海默病(AD)中β-淀粉样蛋白(Aβ)过度生成的问题，重庆医科大学附属儿童医院的研究团队聚焦BAG3与BACE1的相互作用机制，发现BAG3通过形成HSP70-BAG3-BACE1复合体稳定BACE1，进而开发出干扰肽Tat-BACE1480-494。该肽能特异性破坏BAG3-BACE1结合，降低BACE1水平并减少Aβ生成，显著改善AD模型小鼠的突触可塑性和认知功能，为AD治疗提供了新策略。成果发表于《SCIENCE ADVANCES》。

　　

阿尔茨海默病(AD)作为最常见的神经退行性疾病，其核心病理特征——β-淀粉样蛋白(Aβ)斑块的沉积，始终是治疗研究的重点靶标。β-位点淀粉样前体蛋白裂解酶1(BACE1)作为Aβ生成的关键限速酶，理论上是最理想的药物靶点。然而过去二十年间，几乎所有BACE1小分子抑制剂均因疗效不足或副作用在临床试验中折戟，这促使科学家们重新思考：是否存在更精准的调控方式？

在这一背景下，重庆医科大学附属儿童医院的研究团队将目光投向了分子伴侣BAG3。这个在AD患者脑内异常升高的蛋白质，已知能通过热休克蛋白70(HSP70)调控蛋白质稳态。研究人员发现，BAG3竟与BACE1形成前所未有的"HSP70-BAG3-BACE1"三元复合物，通过同时抑制泛素-蛋白酶体(ubiquitin-proteasome)和自噬-溶酶体(autophagy-lysosomal)两条降解途径，显著延长BACE1的半衰期。更关键的是，他们基于BACE1羧基端第480-494氨基酸序列设计的穿透性肽Tat-BACE1_480-494，能像"分子楔子"般精准破坏这种相互作用，使BACE1重新被细胞降解系统清除。

研究团队运用多种关键技术验证这一发现：通过肽阵列(SPOT peptide arrays)精确定位BAG3的RQ结构域与BACE1_465-494的结合位点；采用分子对接模拟验证结合能；在APP23/PS45双转基因AD模型小鼠中，通过Morris水迷宫和Barnes迷宫等行为学测试评估认知改善；结合电生理记录检测海马CA1区长时程增强(LTP)变化。

研究结果揭示：在AD模型小鼠海马组织中，BAG3表达量较野生型升高2.3倍，与BACE1的相互作用增强3.1倍。特异性干扰肽Tat-BACE1_480-494处理3个月后：1）BACE1蛋白水平下降41%，Aβ₄₀减少38%；2）海马区突触可塑性指标LTP幅度恢复至正常水平的89%；3）空间记忆测试中，小鼠找到隐藏平台的潜伏期缩短62%。尤为重要的是，该处理未影响BACE1生理性底物CHL1的切割，避免了传统抑制剂导致的轴突导向异常。

在机制层面，研究首次阐明：BAG3通过其RQ结构域(E101-H112)与BACE1的I465-A494区域直接结合，该结合区与BACE1结合网蛋白3(RTN3)的位点部分重叠。当BAG3过表达时，其与HSPB8的结合减少67%，导致自噬功能受损。而Tat-BACE1_480-494处理可特异性解除BAG3对BACE1的稳定作用，同时使LC3-II/I比值提升2.1倍，部分恢复自噬流。

这项研究的意义在于：1）发现BAG3-BACE1互作是AD病理的新调控节点；2）开发的干扰肽突破传统抑制剂局限，通过调控蛋白稳定性而非酶活性发挥作用；3）为"蛋白质相互作用破坏剂"类药物的开发提供范式。论文讨论部分特别指出，相比全球失败的BACE1抑制剂（如AZD3293、LY2886721等），Tat-BACE1_480-494不会引起BACE1蛋白积累，且能同时改善Aβ病理和自噬功能障碍，具有显著的转化医学价值。

该成果不仅为AD治疗提供新思路，其揭示的"伴侣蛋白-底物稳定化"机制可能普遍存在于神经退行性疾病中。未来研究可进一步优化肽段给药方式，并探索BAG3在其他病理性蛋白（如tau、α-突触核蛋白）稳态调控中的作用。