互补性皮质-纹状体环路协同调控动作重复与转换的神经机制及其在自闭症模型中的异常

本研究通过训练小鼠执行异质性动作序列任务，揭示了M1-DLS（初级运动皮层-背外侧纹状体）环路通过优先支配D1-SPNs（D1型棘状投射神经元）调控动作重复，而PrL-DMS（前边缘皮层-背内侧纹状体）通路通过偏向性支配D2-SPNs（D2型棘状投射神经元）控制动作转换的神经机制。在Shank3基因敲除（KO）自闭症模型小鼠中，PrL-DMS通路的D1/D2支配比例发生逆转，导致动作转换障碍和重复行为。通过DMS区Shank3基因恢复可挽救生理和行为缺陷，为理解动作序列控制的神经基础及疾病干预提供了新靶点。

　　

论文解读

研究背景与意义
动作序列的精确调控是动物生存和繁衍的核心能力，而决定重复当前动作或切换至新动作的神经机制长期未明。在自闭症（ASD）、强迫症（OCD）等神经精神疾病中，动作重复/转换失衡导致的刻板行为是典型症状，但相关环路机制和治疗靶点亟待阐明。以往研究提示基底神经节在动作选择中起关键作用，但皮层如何通过特异性支配纹状体不同神经元亚型（如D1-SPNs和D2-SPNs）调控动作序列仍缺乏直接证据。

研究方法与技术
研究人员通过训练小鼠执行左-左-右-右（LLRR）动作序列任务，结合药理学失活、光遗传学操控、在体多通道记录和脑片电生理技术，系统解析了M1-DLS和PrL-DMS通路的功能差异。在Shank3 KO小鼠中，利用病毒介导的基因恢复和跨突触调控实验，揭示了病理状态下环路异常的分子基础。

研究结果

1. M1和PrL参与学习性动作序列的执行

• 关键发现：双侧注射muscimol失活M1或PrL均显著降低LLRR任务效率，但PrL失活特异性增加重复/转换比率。
• 技术支撑：通过Vgat^Cre/+:Ai32小鼠的光遗传学沉默证实，M1短暂抑制减少动作重复，而PrL抑制延迟动作转换。

2. M1和PrL编码序列层级结构

• 神经元活动特征：M1神经元更多编码元素级持续活动（28.7% vs. PrL的18.1%），而PrL神经元显著富集子序列转换相关活动（40.2% vs. M1的8.1%）。

3. M1-DLS与PrL-DMS通路的功能分化

• 光遗传学证据：激活M1-DLS通路（通过DLS投射神经元胞体或终端）促进动作重复；激活PrL-DMS通路则触发动作转换。
• 突触特异性：脑片记录显示M1优先支配D1-SPNs（EPSCs振幅比D2-SPNs高41.7%），而PrL偏向激活D2-SPNs（D2-SPNs响应强于D1-SPNs 40%）。

4. Shank3 KO小鼠的环路异常

• 行为缺陷：Shank3 KO小鼠表现出序列学习障碍和重复行为增加（重复/转换比达3.78±0.46，对照组1.91±0.11）。
• 机制解析：PrL-DMS通路中D1/D2支配比例逆转（D1-SPNs响应增强），且该通路对M1的抑制性调控转为兴奋性。

5. DMS区Shank3基因恢复的治疗潜力

• 挽救效应：DMS（非DLS）特异性恢复Shank3表达可纠正PrL-DMS通路的D1/D2比例，重建动作转换功能，并减少过度理毛行为。

结论与意义
本研究首次阐明互补性皮质-纹状体环路通过D1/D2-SPNs的差异化支配协同调控动作重复与转换的神经逻辑。在Shank3 KO模型中，PrL-DMS通路的“功能反转”及其对M1调控的异常是重复行为的核心机制。这一发现不仅为理解健康大脑的动作序列控制提供了新框架，更为ASD等疾病的环路靶向干预提供了理论依据。研究发表于《SCIENCE ADVANCES》，凸显其在转化神经科学领域的重要性。