伊朗首例ALG1-糖基化先天性障碍病例报告：揭示新型Leu375Gln变异与轻度表型的关联

本研究首次报道了伊朗3例ALG1-糖基化先天性障碍(ALG1-CDG)病例，通过全外显子测序(WES)发现新型纯合错义变异p.Leu375Gln。患者表现为癫痫发作、发育迟缓和学习障碍等神经系统症状但存活至成年，提示该变异导致轻度表型。研究扩展了ALG1-CDG的临床和遗传特征认知，凸显二代测序技术对罕见病诊断的价值。

　　

糖基化是生命体最重要的蛋白质修饰过程之一，当这个精密系统出现故障时，会导致一系列被称为"先天性糖基化障碍(CDG)"的罕见疾病。其中ALG1-CDG因ALG1基因突变导致β1,4-甘露糖基转移酶缺陷，影响N-糖基化途径的初始阶段。尽管全球仅报道约80例，这种疾病却可能造成多器官损伤，临床表现从新生儿期致命到成年期存活不等，给诊断和治疗带来巨大挑战。

马什哈德医科大学的研究团队在《Egyptian Journal of Medical Human Genetics》发表的研究，首次揭示了伊朗人群中3例ALG1-CDG患者的临床和遗传特征。这些来自高度近亲婚配家庭的病例，经历了长达14年的诊断延迟，最终通过全外显子测序(WES)技术锁定病因。研究不仅填补了中东地区ALG1-CDG数据的空白，更发现了一个与轻度表型相关的新型变异位点，为理解基因型-表型关联提供了新线索。

研究人员采用全外显子测序(WES)对先证者进行基因检测，发现变异后通过Sanger测序在家系中验证。利用SIFT、Poly-Phen2等生物信息学工具预测变异致病性，通过SwissModel和PyMOL进行蛋白质同源建模，分析氢键变化和蛋白稳定性。此外，系统回顾了PubMed和Scopus数据库中ALG1-CDG的突变谱。

病例特征部分详细描述了3例患者的临床表现。病例1为19岁男性，出生6天出现癫痫发作，伴随发育迟缓和脑萎缩；病例2是其7岁妹妹，5个月大时首次癫痫发作但无脑结构异常；病例3为15岁男性表亲，2个月大起病。三例均存在学习障碍和语言障碍，但均存活至儿童期或成年期，呈现相对温和的表型。

遗传分析部分揭示所有患者均携带ALG1基因第11外显子的新型纯合错义变异c.1124T>A(p.Leu375Gln)。该变异未被收录于gnomAD等数据库，生物信息学预测显示其破坏蛋白稳定性(ΔΔG=6.45 kcal/mol)，但邻近区域已知致病变异p.M377V也表现为轻度表型，支持新变异的临床相关性。

突变谱分析部分系统整理了53个ALG1基因致病变异，其中71.7%为错义突变，26.41%位于第11外显子。最常见的p.S258L变异占27.71%，而本研究发现的p.Leu375Gln变异在人群中的频率为3.61%。

讨论部分强调，这是伊朗首次报道的ALG1-CDG病例，扩展了对该疾病临床异质性的认识。尽管缺乏转铁蛋白等电聚焦(TIEF)等常规筛查手段，WES技术成功破解了长达十余年的诊断困局。p.Leu375Gln变异导致的蛋白稳定性下降与患者温和表型相符，其环状结构域定位暗示该区域可能影响酶活性阈值。研究同时指出，在近亲婚配率高的伊朗地区，加强罕见病基因筛查具有特殊意义。

这项研究不仅为ALG1-CDG的诊断提供了新的分子标记，更展示了二代测序技术在资源有限地区的应用价值。病例长期存活的特征为探索治疗干预窗口期提供了机会，而变异特异性表型关联的发现，将有助于未来开展精准的遗传咨询和预后评估。