综述：中性粒细胞胞外诱捕网作为创伤性脑损伤治疗靶点的作用研究：系统综述与荟萃分析

这篇综述系统评估了中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）在创伤性脑损伤（TBI）中的病理作用及治疗潜力。通过分析13项临床前研究和5项临床数据，证实NETs是TBI继发性损伤的关键介质，其调控（如DNase降解或PAD4抑制）可显著改善神经功能评分（mNSS）和运动协调性（rotarod测试）。尽管存在偏倚风险，结果支持NETs作为选择性免疫调节靶点的前景，需进一步高质量研究验证。

　　

背景

创伤性脑损伤（TBI）是全球致残致死的主要原因，其继发性损伤涉及神经炎症、血脑屏障（BBB）破坏等复杂机制。中性粒细胞浸润是TBI后早期特征，而中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）——由DNA骨架和组蛋白（如Cit-H₃）、髓过氧化物酶（MPO）等组成的网状结构——近年被发现在非感染性损伤中激活炎症级联反应。NETs通过释放损伤相关分子模式（DAMPs）如高迁移率族蛋白B1（HMGB1），加剧神经元凋亡和脑水肿，但靶向清除NETs可能保留中性粒细胞的抗菌功能，实现精准免疫调节。

主要文本

方法

研究遵循PRISMA指南，检索7大数据库至2024年7月，纳入13项临床前研究（含5项人类数据）。采用SYRCLE工具评估偏倚风险，对改良神经功能缺损评分（mNSS）和转棒测试潜伏期进行荟萃分析（固定效应模型）。

结果

NETs形成特征
所有动物模型（Sprague-Dawley大鼠/C57BL/6小鼠）中，NETs标志物（Cit-H₃、MPO-DNA复合物）在伤后72小时达峰，持续14天。人类血清和脑组织（n=156）同样显示NETs升高，且与格拉斯哥昏迷评分（GCS）负相关。

NETs调控策略

• 降解疗法：DNase（5 mg/kg静脉注射）通过切割DNA骨架减少NETs。
• 抑制疗法：PAD4抑制剂（如Cl-amidine，50 mg/kg腹腔注射）阻断组蛋白瓜氨酸化。

功能改善证据
荟萃分析显示：

• mNSS降低1.50分（95%CI -1.88至-1.13，p<0.00001）
• 转棒潜伏期延长1.38秒（95%CI 1.05-1.72，p<0.00001）
  亚组分析未发现降解/抑制疗法差异（p>0.05）。

机制探索
NETs通过Toll样受体4（TLR4）-STING通路激活小胶质细胞M1极化，加重内质网应激（ER-stress）和交感神经过度兴奋。

局限性

• 临床数据缺乏，仅5项含人类样本
• 严重TBI模型占69%（9/13），轻度损伤数据不足
• 高偏倚风险（如随机化方法未报告）

讨论

NETs调控展现出"双刃剑"特性：DNase已获批用于囊性纤维化（CF），安全性明确；而PAD4抑制剂需临床转化验证。纳米载体（如靶向GSK484）可穿透BBB，提升病灶靶向性。未来需探索NETs特异性生物标志物（如MPO-DNA vs cf-DNA）及多中心临床试验设计。

结论

NETs是TBI治疗的潜力靶点，但当前证据等级受限。结合精准给药技术和生物标记物监测，或可推动其从实验室向床旁转化。