日本遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性患者中Tafamidis的真实世界应用模式、安全性及疗效分析

本研究针对遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTRv）患者外周神经功能退行性进展的临床需求，通过一项覆盖日本231家医疗机构的单臂观察性研究（NCT02146378），评估了Tafamidis（20 mg/天）长达156周的真实世界应用效果。研究纳入400例患者，发现Tafamidis安全性良好（不良反应率14.5%，严重不良反应率3.0%），且能稳定神经功能评分（NIS-LL、TQOL）和体重指数（mBMI），延缓疾病进展。该成果为ATTRv的长期管理提供了重要循证依据，尤其揭示了日本非流行区晚发型病例的较高占比，对临床实践具有指导意义。

　　

遗传性转甲状腺素蛋白（TTR）淀粉样变性是一种罕见的常染色体显性遗传病，由TTR基因突变导致错误折叠蛋白沉积，引发外周神经和心脏等多系统损伤。其中，ATTRv多发性神经病变（ATTR-PN）患者面临进行性运动能力丧失和生活质量下降的严峻挑战。长期以来，肝移植是唯一能阻断疾病进展的治疗手段，但供体稀缺和手术风险限制了其应用。Tafamidis作为首个获批的TTR稳定剂，通过抑制四聚体解离延缓淀粉样纤维形成，为患者带来了新希望。然而，日本人群中的长期安全性和疗效数据，尤其是非流行区及非Val30Met突变患者的特征，仍有待阐明。

为此，日本研究团队开展了这项全国性、单臂、观察性研究，覆盖2013年至2021年间231家机构的400例ATTRv患者。研究采用长达156周的随访设计，重点评估Tafamidis的安全性（不良事件ADR、严重ADR）和疗效指标（NIS-LL评分、TQOL评分、mBMI及步行能力）。患者平均年龄61.5岁，65.5%为男性，71.0%来自非流行区，Val30Met突变占67.0%。

关键技术方法包括：1）基于病例报告表（CRF）的前瞻性数据采集；2）采用医学监管活动词典（MedDRA）25.1版对不良事件编码；3）通过神经功能评分系统（NIS-LL、TQOL）和改良体重指数（mBMI）量化疗效；4）对肝功能障碍、疾病分期等亚组进行风险比（RR）分析。

研究结果
患者特征与治疗模式：53.0%患者接受Tafamidis治疗超过156周，平均疗程120.8周。36.3%患者提前终止治疗，主要原因为不良事件（11.5%）和医院转诊（8.3%）。

安全性分析：14.5%患者报告ADR，常见症状包括恶心（1.0%）、腹泻（0.75%）和肝功能异常（0.75%）。严重ADR发生率3.0%，以心力衰竭（0.50%）和胆管癌（0.25%）为主。亚组显示，非流行区患者（RR=2.34）和中度肝功能障碍患者（RR=7.04）的ADR风险显著升高。

疗效评估：治疗156周后，NIS-LL评分（13.0→13.3）和TQOL评分（53.8→维持稳定）未出现显著恶化。mBMI从基线810.5 kg/m²×g/L略降至791.5，但临床意义有限。58.8%患者基线步行能力为PND 1期（无辅助行走），治疗后多数患者未出现功能退化。心脏症状方面，80.9%无心力衰竭（HF）患者在治疗期间未进展为NYHA IV级。

讨论与意义
本研究首次系统描绘了日本ATTRv的流行病学图谱，挑战了“地域局限性”的传统认知——71.0%患者来自非流行区，且晚发型（≥50岁发病占57.3%）占比突出。Tafamidis表现出与临床试验一致的长期安全性，尤其对肝功能的影响可控（仅0.75%出现异常）。疗效数据证实其能稳定神经功能和营养状态，为早期干预策略提供了支持。值得注意的是，非Val30Met突变（如Ile107Val）的较高检出率（3.5%）提示日本人群的遗传异质性，需进一步探索基因型-表型关联。

局限性包括缺乏对照组和部分数据缺失，但作为迄今最大规模的日本真实世界研究，其结论为ATTRv的精准管理提供了重要参考。未来研究可结合生物标志物动态监测，优化个体化治疗策略。论文发表于《Current Therapeutic Research》，为全球ATTRv诊疗指南的更新贡献了亚洲证据。