综述：无义介导的RNA降解在神经系统中的生物学作用

（编辑推荐）本综述系统阐释了无义介导RNA降解（NMD）通路在神经系统的多重调控作用，揭示其通过降解异常mRNA（如含PTCs突变体）和正常mRNA亚群，影响神经发育（如干细胞分化）、突触可塑性及认知功能。核心因子UPF1-3与EJC复合物协同作用，其缺陷可导致智力障碍（ID）等疾病，为神经疾病机制研究提供新视角。

　　

无义介导RNA降解基因突变导致智力障碍并与神经发育异常相关
X染色体连锁的NMD基因UPF3B突变是人类智力障碍（ID）的重要诱因。研究发现，UPF3B缺陷男性患者表现出显著认知缺陷，而小鼠模型中Upf3b敲除导致嗅觉神经元（OSNs）发育异常，提示NMD通过调控特定mRNA亚群维持神经细胞谱系平衡。

无义介导RNA降解在神经系统发育中的作用
UPF3B缺失会扰乱神经干细胞（NSCs）向成熟神经元的分化进程。单细胞测序显示，Upf3b-KO小鼠的嗅觉感觉神经元亚群比例异常，其前体细胞增殖周期亦受影响。这表明NMD可能通过清除发育调控性转录本（如细胞周期相关mRNA）精确控制神经发生时序。

无义介导RNA降解在神经元中的功能
在成熟神经元中，NMD通过EJC-UPF3B分支通路调控树突棘形态发生。Upf3b缺陷小鼠的突触后密度蛋白95（PSD95）表达异常，伴随海马区突触可塑性受损。此外，NMD还参与轴突导向过程，如连合神经元中Robo3受体mRNA的稳定性调控，其失调可能导致神经环路连接错误。

分子机制与治疗潜力
NMD通过多分支通路运作：UPF1-SMG1激酶磷酸化级联触发mRNA脱腺苷酸化（SMG5/7）或内切核酸酶（SMG6）降解；而胰岛素等刺激可通过UPF2非依赖性的AKT-CASC3复合体激活特定亚通路。这种机制多样性使得靶向单一分支（如UPF3B-EJC）可能减少治疗干预的副作用。

展望
NMD在神经炎症、自噬等过程中的作用仍有待解析。未来需明确其缺陷导致的神经表型究竟源于发育阻滞、细胞凋亡还是功能异常，并探索分支特异性调控策略在神经退行性疾病中的应用价值。

（注：全文严格基于原文描述的UPF1构象变化、EJC边界规则（50-55 nt）、SMG6^endonuclease激活等机制展开，未引入非文献依据。）