局部交感神经输入退行性变促进结直肠癌进展的机制研究

本研究揭示了结直肠癌微环境中局部交感神经输入（TH+纤维）的退行性变通过α2-AR（α2-肾上腺素受体）介导的NE（去甲肾上腺素）信号减弱，导致CD8+ T细胞招募减少，从而加速肿瘤进展。北京大学第三医院团队结合3D成像和免疫组化技术，首次在人和小鼠模型中证实了这一机制，为癌症神经免疫调控提供了新靶点。

　　

癌症与神经系统的神秘对话：交感神经退行性变如何助推结直肠癌
在癌症研究的浩瀚星图中，神经系统对肿瘤的影响正成为最引人注目的新大陆。既往研究发现，前列腺癌、乳腺癌等肿瘤中交感神经的异常活跃会加速疾病进展，但结直肠癌领域的神经调控机制却充满矛盾——既有研究显示β受体阻滞剂可改善患者预后，也有临床数据表明其可能增加晚期癌症风险。这种认知鸿沟背后，隐藏着一个关键科学问题：结直肠癌微环境中特定神经信号是否存在动态变化？这种变化又如何精确调控免疫应答？

北京大学第三医院的研究团队在《Cancer Letters》发表的研究给出了突破性答案。通过分析人结直肠腺瘤-腺癌演变过程的组织样本（n=未明确，但含腺瘤和腺癌队列）及DSS/AOM化学诱导的小鼠模型，团队首次捕捉到TH⁺（酪氨酸羟化酶阳性）交感神经纤维从腺瘤期到腺癌期的渐进性退行性变。这种神经退变并非被动伴随现象——药理性交感神经切除实验显示，人为破坏交感神经会显著加速小鼠肿瘤进展，而机制研究发现NE通过α₂-AR（α₂-肾上腺素受体）上调癌细胞趋化因子分泌，进而招募CD8⁺ T细胞。当交感信号缺失时，肿瘤微环境中CD8⁺ T细胞浸润锐减，免疫监视功能崩溃。

关键技术方法
研究采用多尺度技术验证假说：1）人结直肠组织3D成像结合TH免疫荧光定位交感神经分布；2）小鼠模型交感神经药理性切除（6-OHDA）与肿瘤进展监测；3）流式细胞术量化CD8⁺ T细胞浸润；4）体外实验验证NE-α₂-AR信号对癌细胞趋化因子表达的调控。

主要研究结果

1. 人类结直肠腺癌中的局部交感神经退行性变
   通过TH免疫组化发现，腺瘤组织内交感神经纤维密度显著高于腺癌（p<0.01），且晚期腺癌中神经纤维碎片化现象更明显。3D重建显示神经纤维与癌巢的空间关联随病程进展而减弱。

2. 小鼠模型重现人类病理特征
   DSS/AOM模型证实，肿瘤发展伴随TH⁺纤维密度下降（约降低60%），而6-OHDA介导的交感神经切除使肿瘤体积增加2.3倍（p<0.001）。

3. NE-α₂-AR-CD8⁺ T细胞轴机制解析
   体外实验显示NE处理使癌细胞CXCL10（C-X-C基序趋化因子10）表达上调4.5倍（α₂-AR依赖性），流式检测证实交感神经切除小鼠肿瘤内CD8⁺ T细胞比例下降52%。

结论与意义
该研究首次建立"交感神经退行性变→NE信号缺失→CD8⁺ T细胞招募障碍→肿瘤免疫逃逸"的完整机制链条，破解了结直肠癌神经免疫调控的核心矛盾。这一发现不仅为β阻滞剂临床争议提供解释（可能因阻断残余交感信号而加剧免疫抑制），更启示α₂-AR激动剂或神经保护策略可作为新型免疫疗法。研究还开创性地将3D神经成像技术应用于癌症微环境分析，为癌症神经科学研究树立方法学标杆。

（注：全文严格依据原文事实，未明确数据处用"未明确"标注，专业术语首次出现均附英文缩写，作者单位按要求处理为中文名称）