靶向α疗法中[227Th]Th4+螯合剂的开发及其在神经内分泌肿瘤肽受体放射性核素治疗中的应用

本研究针对靶向α疗法(TAT)中缺乏高摩尔活度稳定螯合[227Th]Th4+配体的难题，系统筛选了新型螯合剂H4noneunpaX，实现了272 kBq/nmol的高效标记，并通过[227Th]Th-nonenupaX-Ahx-Tyr3-TATE在AR42J异种移植模型证实了其肿瘤靶向性（25.8±6.2 %IA/g），为Th-227的肽靶向递送奠定基础。

　　

在癌症治疗领域，靶向α疗法(Targeted Alpha Therapy, TAT)因其高线性能量转移(LET)特性成为攻克晚期肿瘤的有力武器。其中钍-227(Thorium-227, ²²⁷Th)因其18.7天半衰期及α衰变链优势备受关注，但核心挑战在于缺乏能稳定结合Th⁴⁺的高效螯合剂。现有DOTA等配体在酸性微环境中易解离，且难以满足TAT所需的高摩尔活度(Am)要求。这一瓶颈严重制约了²²⁷Th在肽受体放射性核素治疗(Peptide Receptor Radionuclide Therapy, PRRT)中的应用，特别是在神经内分泌肿瘤(Neuroendocrine Tumors, NETs)这类表达生长抑素受体的肿瘤治疗中。

为解决这一难题，研究人员通过多学科交叉策略，系统评估了系列螯合剂对[²²⁷Th]Th⁴⁺的配位能力。采用¹H NMR光谱、质谱和密度泛函理论(DFT)计算等手段，发现大环配体H₄noneunpaX在10^–6 M浓度下可实现Am=272 kBq/nmol的高效标记。该配体通过优化供体原子排布和螯合腔尺寸，显著提升了Th⁴⁺的结合稳定性。研究进一步创新性地将[²²⁷Th]Th-nonenupaX与Tyr³-TATE肽偶联，在室温30分钟内完成放射标记，突破了传统钍标记需要高温长时的技术壁垒。

配体表征与稳定性研究
通过DFT计算揭示[Th(noneunpaX)]配合物的八配位构型，其中四个氮原子和四个羧酸氧原子形成扭曲四方棱柱几何。血清稳定性实验显示72小时内>90%的²²⁷Th保留在配合物中，虽有小部分金属释放，但显著优于DOTA类螯合剂。

体内生物分布特性
在携带AR42J胰腺神经内分泌肿瘤异种移植的NRG小鼠模型中，[²²⁷Th]Th-nonenupaX-Ahx-Tyr³-TATE表现出优异的药代动力学特性：给药3小时后肿瘤摄取达25.8±6.2 %IA/g，肾脏摄取仅7.4±1.3 %IA/g，肿瘤/血液比高达47.3。值得注意的是，体外观察到的微量钍释放现象在活体内未出现，提示生物系统可能通过血清蛋白结合等方式维持了放射性核素的稳定性。

结论与展望
该研究首次证实了肽介导的²²⁷Th靶向递送可行性，为NETs的PRRT提供了新方案。H₄noneunpaX的配体架构通过刚性骨架和优化供体基团，实现了Th⁴⁺的高效螯合，其标记条件温和的特点更符合临床转化需求。未来研究可通过引入吡啶等刚性片段增强骨架稳定性，或探索氧膦基等强配位基团进一步提升结合亲和力。这项发表于《Bioconjugate Chemistry》的工作不仅解决了TAT领域的关键技术瓶颈，更为放射性核素治疗药物的设计提供了新范式。