胶质瘤-神经元环路重塑诱导区域免疫抑制的机制研究及靶向治疗新策略

本研究针对胶质母细胞瘤(GBM)中神经元活动驱动的免疫抑制微环境这一关键科学问题，通过单细胞测序、空间转录组和基因编辑等技术，揭示肿瘤源性血小板反应蛋白-1(TSP1)通过促进突触形成和谷氨酸能神经元过度兴奋，诱导抗炎性肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)富集和CD8+T细胞功能抑制的分子机制。研究发现FDA批准的抗癫痫药物perampanel可逆转免疫抑制表型，为联合免疫治疗提供新思路。

　　

在恶性脑肿瘤治疗领域，胶质母细胞瘤(GBM)因其侵袭性强、预后差被称为"癌王"。尽管手术和放化疗技术不断进步，患者中位生存期仍不足15个月。近年来，癌症神经科学领域取得突破性发现：GBM细胞不仅与神经元形成功能性突触连接，还能重塑神经环路促进自身生长。然而，这种独特的神经元-肿瘤互作如何影响肿瘤免疫微环境，仍是悬而未决的关键科学问题。

美国加州大学旧金山分校的Takahide Nejo、Saritha Krishna和Hideho Okada团队在《Nature Communications》发表重要研究成果。研究团队整合临床样本分析、基因编辑小鼠模型和多组学技术，通过单细胞RNA测序(scRNA-seq)、空间转录组(10x Visium)和全细胞膜片钳记录等方法，系统解析了GBM中神经元-免疫串扰的分子机制。

研究首先对术前经脑磁图(MEG)和MRI定位的高功能连接(HFC)与低功能连接(LFC)区域肿瘤样本进行单细胞测序分析。基因集富集分析(GSEA)显示，HFC区域显著下调炎症反应、干扰素-γ反应和TNF-α-NFκB通路相关基因。空间转录组在人和小鼠GBM中均发现神经突触活动基因与促炎特征呈负相关。通过CRISPR-Cas9构建TSP1敲除(KO)的SB28小鼠GBM模型，电生理记录显示KO肿瘤周围皮层神经元自发性兴奋性突触后电流(sEPSCs)间隔延长，证实TSP1缺失可降低神经元过度兴奋。

免疫表型分析揭示，TSP1-KO肿瘤中促炎型(CD86⁺CD206^-)TAMs比例增加1.3倍，抗炎型(CD86^-CD206⁺)TAMs减少40%。体外共培养实验表明，KO来源的CD11b⁺细胞对T细胞增殖的抑制能力降低57%。更令人振奋的是，使用AMPA受体拮抗剂perampanel处理可重现TSP1敲除的免疫调节效果，使小鼠生存期延长19.5%。

这项研究首次阐明GBM通过TSP1介导的突触形成-神经元过度兴奋-免疫抑制轴逃避免疫监视的完整机制。临床转化方面，研究团队尝试将perampanel与抗PD-1抗体和EGFRvIII-CAR T细胞联合治疗，在44%的小鼠中观察到肿瘤完全消退，且治疗组CAR T细胞呈现记忆表型特征，为克服GBM免疫治疗耐药性提供新策略。

该成果的突破性体现在三方面：首先，建立神经元活动-免疫抑制的直接因果关系，完善"癌症神经免疫学"理论框架；其次，发现TSP1这一可药靶点，其抑制剂已进入临床用于抗癫痫治疗，具有快速转化的潜力；最后，提出靶向神经元-免疫串扰的联合治疗新范式，为改善GBM免疫治疗响应开辟道路。未来研究可进一步探索其他神经元活动调节分子对免疫细胞的影响，以及在不同GBM分子亚型中的特异性机制。