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为解决阿尔茨海默病（AD）治疗药物有限的问题，研究人员开展 RAGE 抑制剂筛选研究。通过虚拟筛选、分子对接、分子动力学模拟等，发现 Hit-6 等化合物可稳定结合 RAGE，其结果为 AD 治疗提供新候选药物，具重要意义。
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）如同隐匿的记忆小偷，悄然侵蚀着全球数千万人及其家庭的生活。作为最常见的神经退行性疾病，AD 以大脑中淀粉样蛋白 β（Aβ）斑块和神经原纤维缠结的形成为典型特征，目前全球约有 5500 万患者，预计到 2050 年将激增至 1.5 亿人。尽管 FDA 批准了部分抗 Aβ 药物如 Donanemab、Lecanemab 等，但现有疗法大多只能缓解症状，无法阻断疾病进展，开发新型治疗策略迫在眉睫。
晚期糖基化终末产物受体（Receptor for Advanced Glycation End products, RAGE）作为一种多配体受体，其异常激活与 AD 的神经炎症、Aβ 沉积等病理过程密切相关。阻断 RAGE 信号通路有望为 AD 治疗开辟新路径。为此，捷克布尔诺技术大学（Brno University of Technology）的研究人员开展了一项基于结构的计算机模拟研究，旨在筛选高效 RAGE 抑制剂。相关成果发表在《Scientific Reports》上，为 AD 药物研发提供了重要线索。
研究人员综合运用多种关键技术开展工作。首先利用 Schrodinger 软件套件中的 Glide 工具进行基于结构的虚拟筛选，从 Enamine、Therapeutic Target Database 等多个数据库的 708,580 种化合物中筛选出 7086 个高评分化合物。随后通过分子对接（Molecular Docking）进一步评估化合物与 RAGE 的结合能力，筛选出 Top6 化合物。接着利用 Desmond 工具进行 100 ns 的分子动力学（Molecular Dynamics, MD）模拟，结合 MM-GBSA 方法计算结合自由能，同时通过 ADMETLab 2.0 评估化合物的药代动力学性质和毒性。
结构虚拟筛选与分子对接：锁定潜在抑制剂
研究以 RAGE 的 VC1 结构域（PDB: 6XQ3）为靶点，通过虚拟筛选和分子对接，发现 Hit-1 至 Hit-6 化合物与 RAGE 的结合能优于部分 FDA 批准药物。例如，Hit-5 的对接得分为 - 10.008 kcal/mol，通过氢键、盐桥等与 LYS_52、ARG_98 等关键氨基酸残基结合。分子对接验证实验显示，共结晶配体 V6Y 的重对接均方根偏差（RMSD）小于 2 ?，表明方法可靠。
分子动力学模拟：揭示复合物稳定性
MD 模拟结果显示，Hit-4、Hit-5、Hit-6 的蛋白质 RMSD 值与天然配体接近，分别为 2.354 ?、2.793 ?、4.049 ?，显示出良好的结构稳定性。动态交叉相关矩阵（DCCM）和主成分分析（PCA）表明，Hit-6 与 RAGE 的构象变化高度协同，其残基运动相关性强于其他化合物，提示其结合更为稳定。
结合能计算与残基分析：明确关键作用位点
MM-GBSA 计算显示，Hit-4 和 Hit-5 的结合自由能（ΔG_bind）分别为 - 48.487 kcal/mol 和 - 47.941 kcal/mol，优于天然配体（-43.246 kcal/mol）。残基分解分析表明，LYS_52、ARG_98、LYS_110 等残基通过氢键、离子键和疏水作用对结合能贡献最大，其中 Hit-6 的静电库仑能（ΔG_Coulomb）达 - 268.458 kcal/mol，显示出更强的静电相互作用。
ADMET 评估：预测药物成药性
ADMET 分析显示，Hit-5 和 Hit-6 的血脑屏障穿透性（BBB）分别为 0.016 和 0.226，具良好脑靶向性；且无明显肝毒性、心脏毒性（hERG 抑制 < 0.3），其中 Hit-6 的致癌性、皮肤致敏性预测均为阴性，安全性优势显著。
研究通过多学科计算方法成功筛选出潜在 RAGE 抑制剂，尤其是 Hit-6 化合物，其在结合稳定性、药代动力学性质等方面表现优异，为 AD 治疗提供了新的药物候选。该研究不仅验证了 RAGE 作为 AD 治疗靶点的潜力，也为基于结构的药物设计提供了可借鉴的技术路线。未来需进一步通过体外和体内实验验证其疗效，推动 RAGE 抑制剂从计算模拟走向临床应用，为攻克 AD 这一医学难题开辟新方向。
