基因疗法恢复DFNB9患者听力后的听觉通路特征演变：ABR波V潜伏期与振幅的时序性改善揭示神经可塑性机制

这篇开创性研究首次系统揭示了AAV介导的基因疗法治疗常染色体隐性遗传性耳聋9型(DFNB9)后，患者听觉脑干反应(ABR)波V潜伏期显著缩短(从9.220 ms降至8.190 ms，p=0.004)的动态变化规律。研究发现ABR和听觉稳态反应(ASSR)与纯音测听(PTA)阈值呈显著正相关(r=0.630-0.810)，证实二者可作为评估基因治疗疗效的可靠客观指标，为优化遗传性耳聋的临床监测体系提供了重要依据。

　　

背景与意义

全球约4.3亿人患有听力障碍，其中60%与遗传因素相关。常染色体隐性遗传性耳聋9型(DFNB9)由OTOF基因突变引起，占遗传性耳聋的2%-8%。该研究聚焦AAV1-hOTOF基因疗法对DFNB9患者的治疗效果，通过多模态听觉评估揭示听觉通路功能重塑规律。

研究方法

10例接受基因治疗的DFNB9患儿(5例单侧治疗随访52周，5例双侧治疗随访26周)纳入研究。采用听觉脑干反应(ABR)、听觉稳态反应(ASSR)、纯音测听(PTA)和畸变产物耳声发射(DPOAE)进行系统评估，重点分析1 kHz ABR波V参数变化。

主要发现

ABR波形动态演变

治疗后13周所有患者均出现可识别的ABR波V，52周时波V潜伏期从9.220(9.015-9.810)ms显著缩短至8.190(7.780-8.530)ms(p=0.004)。波V振幅呈现上升趋势(0.200→0.310 μV，p=0.055)，60%患者在26周时可检测到波III。

客观检测指标相关性

PTA与ABR阈值在0.5-4 kHz呈显著正相关(r=0.630-0.702)，与ASSR阈值相关性更高(r=0.760-0.810)。ABR与ASSR阈值间相关系数达0.693-0.702，证实二者均可作为儿童听力评估的可靠替代指标。

耳蜗外毛细胞功能

治疗前后DPOAE信噪比(SNR)无显著差异，且术前SNR值与术后ABR阈值无相关性，提示基因治疗未影响外毛细胞功能，OTOF蛋白主要在内毛细胞表达的特性。

临床影响因素

既往接受人工耳蜗(CI)植入且具有较好言语能力(CAP>0，SIR>1)的患者，基因治疗后表现出更高的ABR波V振幅(p=0.027)，提示早期听觉干预可能增强对侧通路可塑性。

机制探讨

ABR波V潜伏期的进行性缩短反映了听觉通路的神经重塑过程，包括： 1. 内毛细胞-听神经突触功能修复 2. 突触传递效率提升 3. 听神经髓鞘化程度增加 这种可塑性变化在儿童患者中尤为显著，与中枢听觉系统发育关键期相吻合。

临床意义与展望

该研究首次建立基因治疗后听觉功能评估的标准体系： • ABR适用于监测神经通路发育 • ASSR提供精确的频率特异性阈值 • 组合应用可全面评估治疗效果 未来需扩大样本量验证突变类型与疗效关系，并开发远程监测技术。研究为遗传性耳聋的精准治疗提供了重要范式，将推动基因疗法在^GJB2、^TMC1等其他耳聋基因治疗中的应用。