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【编辑推荐】为探究慢性 SARM1 激活导致的神经病变机制，研究人员以 NMNAT2 突变小鼠模型展开研究。发现 SARM1 激活引发轴突 blebbing 和磷脂酰丝氨酸（PS）暴露，而神经元 ABHD12 过表达可减少巨噬细胞活化、保护轴突并恢复运动功能，为相关神经疾病治疗提供新方向。
在神经退行性疾病的探索之路上，科学家们始终面临着诸多未解之谜。轴突作为神经元传递信号的关键结构，其退行性变（AxD）是阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化（ALS）等多种疾病的核心特征。传统观点认为，轴突退变主要由细胞内机制驱动，然而越来越多的迹象表明，免疫系统与神经细胞之间的相互作用可能在其中扮演着更为复杂的角色。尤其是 SARM1 蛋白，作为轴突退变的关键执行者，其在慢性激活状态下如何与免疫细胞 “对话”，一直是领域内的研究热点。华盛顿大学医学院的研究团队针对这一科学问题展开深入研究，相关成果发表在《iScience》杂志上，为揭示神经退行性疾病的发病机制和治疗策略提供了全新视角。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：构建 NMNAT2 基因突变小鼠模型模拟慢性 SARM1 激活的神经病变；利用慢病毒和腺相关病毒（AAV）介导的基因转导技术，在体外培养的背根神经节（DRG）神经元和体内模型中过表达或敲除相关基因；通过免疫组织化学染色（如 CD68、Iba1 标记巨噬细胞）、代谢物检测（NAD+、ATP、cADPR 水平）、磷脂酰丝氨酸（PS）暴露检测（Annexin V 染色）以及运动功能评估（倒置屏幕试验）等手段，系统分析轴突形态、免疫细胞活化及神经功能的变化。
结果分析
1. NMNAT2 缺失足以激活 SARM1 并诱导轴突异常
在 NMNAT2/SARM1 双敲除（dKO）小鼠的 DRG 神经元中重新引入 SARM1 后，轴突内 NAD + 和 ATP 水平显著下降，cADPR（SARM1 活性标志物）升高，证实 SARM1 被激活。值得注意的是，未受伤的 sarmopathic 轴突并未立即发生碎裂，而是出现明显的膜泡形成（blebbing），且这种形态异常依赖于 SARM1 的 NAD 酶活性。进一步研究发现，急性损伤可促使这些 “blebbing” 轴突完全碎裂，提示慢性 SARM1 激活与急性损伤可能通过不同机制共同调控轴突退变。
2. SARM1 激活触发轴突磷脂酰丝氨酸暴露
PS 作为经典的 “Eat Me” 信号，通常在凋亡或代谢受损细胞表面暴露。研究发现，慢性激活 SARM1 的 dKO + SARM1 轴突表面有大量 Annexin V 结合，表明 PS 外化至细胞膜外层，且主要集中在轴突 blebs 处。此外，SARM1 激活还导致促炎型 PS 衍生物溶血磷脂酰丝氨酸（lysoPS）水平显著升高，而 ABHD12 抑制剂 DO264 处理健康神经元可诱导 lysoPS 积累，证实神经元内 ABHD12 具有调控 PS 代谢的功能。
3. 体内模型验证轴突异常与巨噬细胞活化的关联
在 Nmnat2V98M/R232Q sarmopathy 小鼠模型中，3 月龄时即可观察到股神经轴突出现 blebbing，且激活的巨噬细胞（CD68+）与 blebbing 轴突的距离显著近于正常轴突，提示巨噬细胞被选择性招募至受损轴突周围。进一步通过 AAV 介导的神经元 ABHD12 过表达实验发现，尽管总巨噬细胞数量（Iba1+）未减少，但激活的 CD68 + 巨噬细胞数量显著降低，同时股神经轴突面积和运动功能（倒置屏幕试验）均得到改善，表明 ABHD12 通过调节 PS 代谢抑制巨噬细胞活化，而非影响其招募。
4. ABHD12 基因治疗的保护作用机制
ABHD12 作为 PS 脂酶，可降解 oxPS 和 lysoPS 等促炎分子。在 sarmopathy 小鼠中，神经元特异性过表达 ABHD12-EGFP 后，神经内 lysoPS 水平降低，巨噬细胞活化标记物 CD68 表达减少，且运动神经元丢失明显减轻。值得注意的是，ABHD12 在体外对 SARM1 依赖的轴突退变无直接保护作用，其功能主要通过调控免疫细胞对受损轴突的识别和清除实现。
结论与讨论
本研究揭示了慢性 SARM1 激活通过诱导轴突 PS 暴露和促炎 PS 衍生物积累，招募并激活巨噬细胞，进而导致 viable 但受损轴突被清除的新机制。首次证实神经元内 ABHD12 通过降解病理状态下的 PS 分子，抑制巨噬细胞活化，从而保护 sarmopathic 神经。这一发现突破了传统 “轴突退变仅由细胞内机制驱动” 的认知，确立了 PS 信号在跨细胞轴突退变中的核心地位，并为开发针对 SARM1 依赖的神经退行性疾病（如 ALS、遗传性周围神经病变）的免疫调节疗法提供了新靶点。未来研究需进一步验证 ABHD12 在其他神经病变模型中的普适性，并探索其与 SARM1 抑制剂联合应用的潜力，为临床转化奠定基础。
