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该综述聚焦 H3K4 甲基转移酶（KMT2s）在突触稳态可塑性中的作用，发现六种 KMT2s 在调控稳态突触缩放（Homeostatic Synaptic Scaling）中具独特分工，其中 KMT2A 通过早期催化 H3K4me1 诱导突触缩小，且其功能与神经发育障碍相关，为相关疾病机制研究提供新视角。
研究背景与目的
组蛋白 H3 赖氨酸 4 甲基化（H3K4me）是后生动物中广泛调控的翻译后修饰，其三种状态（单、双、三甲基化，H3K4me1-3）分别标记基因调控元件。哺乳动物中，六种赖氨酸甲基转移酶（KMT2A-KMT2G）负责催化 H3K4me，其杂合突变可导致单基因神经发育障碍，但具体细胞功能尤其是在大脑中的作用尚不清楚。本研究旨在探讨 H3K4me 及 KMT2 家族在稳态突触缩放（Homeostatic Synaptic Scaling）中的作用，这一过程对维持神经回路活动稳定至关重要。
关键实验与结果
神经元活动改变 H3K4 甲基化动态
通过用 GABAA受体拮抗剂荷包牡丹碱（Bic）处理海马神经元，发现 H3K4me1 在 0.5 小时后显著增加，4 小时后恢复基线，而 H3K4me3 无明显变化，表明 H3K4me 在神经元激活早期具有动态变化。
H3K4me 缺失损害突触功能与稳态缩放
转染组蛋白 H3.3 赖氨酸 4 甲硫氨酸突变体（H3.3K4M）可显著降低 H3K4me1 和 H3K4me3 水平，导致微小兴奋性突触后电流（mEPSC）幅度降低，且阻断由 Bic 或河豚毒素（TTX）诱导的突触缩放，提示 H3K4me 对基础突触功能和稳态可塑性均至关重要。
KMT2 家族成员在突触缩放中的分工
RNA 干扰筛选和条件基因敲除显示，KMT2A/B 缺失阻断突触缩小（Downscaling）但不影响增大（Upscaling），KMT2C/D 缺失则相反，KMT2F/G 缺失则完全阻断双向缩放。这一分工与进化来源相关：KMT2A/B 对应果蝇 Trx 同源物，KMT2C/D 对应 Trr，KMT2F/G 对应 dSet。
KMT2A 的催化活性与时间窗口
KMT2A 催化结构域缺失小鼠（Kmt2aΔSET）和特异性抑制剂 MM401 实验表明，KMT2A 的甲基转移酶活性特异性介导突触缩小的诱导阶段，而非维持阶段。MM401 预处理阻断 H3K4me1 早期升高和突触缩小，但在诱导 4 小时后加入不影响维持，提示 KMT2A 仅在活动升高初期（前 4 小时）必需。
转录调控与基因表达
新生 RNA 测序（BrU-seq）显示，KMT2A 抑制显著影响晚期响应基因（LRGs），如调控 AMPA 受体 trafficking 的 Pak1、SORCS1 和 SNX14，而对早期响应基因（ERGs）影响较小。KMT2A 可能通过调控染色质可及性或招募转录因子促进 LRGs 表达，进而介导突触结构变化。
讨论与意义
本研究揭示 KMT2 家族在稳态突触缩放中的非冗余分工：Trx 亚家族（KMT2A/B）调控缩小，Trr 亚家族（KMT2C/D）调控增大，dSet 亚家族（KMT2F/G）为双向必需。KMT2A 通过早期催化 H3K4me1 诱导转录程序，驱动突触缩小，其功能独立于非酶活性。该发现解释了为何六种 KMT2s 在进化中保守，且其突变导致神经发育障碍（如 Wiedemann-Steiner 综合征、Kabuki 综合征等），为理解神经可塑性与疾病机制提供了新框架，提示靶向 KMT2s 可能成为相关疾病的治疗策略。
