ZNRF2 缺失通过激活 mTOR 介导的神经炎症通路加重 MPTP 诱导的帕金森病

为探究 ZNRF2 在调控 mTOR 介导的神经炎症中的作用及机制，研究人员在 MPTP 诱导的帕金森病（PD）小鼠模型中开展研究。发现 ZNRF2 敲低会加重运动障碍等，抑制磷酸化 mTOR 可改善症状，揭示 ZNRF2 通过相关机制调控 PD 发病。

　　帕金森病（PD）给老年人群带来沉重健康负担，其发病可能与泛素化家族成员锌指环蛋白 2（ZNRF2）相关。为探究 ZNRF2 在调控雷帕霉素靶蛋白（mTOR）介导的神经炎症中的作用及机制，研究人员构建 PD 小鼠模型，向健康小鼠腹腔注射生理盐水（对照组）或 30 mg/kg MPTP。通过转棒实验和开放场实验检测小鼠行为，运用免疫印迹、免疫组织化学等方法测定酪氨酸羟化酶（TH）的分布与表达，借助免疫印迹、酶联免疫吸附试验及免疫荧光试验评估炎症因子。结果显示，与生理盐水注射组相比，MPTP 处理组小鼠运动能力显著受损，TH 神经元数量明显减少且形态显著改变，中脑内 ZNRF2 表达显著增加。ZNRF2 敲低会加剧 MPTP 处理小鼠的运动功能障碍，加速多巴胺能神经元变性死亡，升高中枢神经系统中白细胞介素（IL）-1β、IL-6 等促炎因子水平，抑制 IL-4、IL-10 等抗炎因子表达，同时小胶质细胞和星形胶质细胞活化更为明显。MPTP 处理后，ZNRF2 敲低显著升高磷酸化 mTOR 蛋白水平；而抑制磷酸化 mTOR 蛋白水平后，PD 小鼠的运动障碍和多巴胺能神经元损伤显著改善，神经炎症也得到抑制。综上，ZNRF2 通过与 mTOR 介导的神经炎症相关机制调控 MPTP 诱导的小鼠 PD 发病过程。