综述：人乳头瘤病毒（HPV）驱动的癌症：一个迫在眉睫的威胁及 CRISPR/Cas9 靶向治疗的潜力

本综述聚焦 HPV 驱动的癌症（如宫颈癌），探讨 CRISPR/Cas9 基因编辑技术在靶向抑制 HPV E6、E7 癌基因，恢复抑癌基因 p53、pRb 功能中的潜力，分析其机制、疗效、挑战及与免疫疗法等联合应用前景，为 HPV 相关癌症精准治疗提供新思路。

　　

人乳头瘤病毒（HPV）驱动癌症的现状与挑战

宫颈癌等 HPV 驱动的癌症主要由高危型 HPV 的 E6 和 E7 癌基因持续表达所致。E6 通过促进 p53 降解、激活端粒酶等机制致癌，E7 则通过干扰视网膜母细胞瘤蛋白（pRb）和细胞周期依赖性激酶抑制剂 p21 等信号通路推动恶性转化。传统治疗如手术、放化疗多为有创且非特异性，易复发且副作用严重，亟需新型靶向疗法。

CRISPR/Cas9 靶向 HPV 癌基因的机制与疗效

CRISPR/Cas9 系统通过向导 RNA（gRNA）引导 Cas9 核酸酶靶向切割 HPV 整合到宿主基因组中的 E6/E7 基因，诱导 DNA 双链断裂，激活细胞凋亡通路并抑制肿瘤生长。多项研究表明，靶向 HPV16 E7 的 CRISPR/Cas9 可特异性诱导 HPV 阳性宫颈癌细胞凋亡，恢复 pRb 表达，且对 HPV 阴性细胞无影响。在体内模型中，瘤内注射 CRISPR/Cas9 系统可显著减少肿瘤生长并诱导凋亡，系统给药也展现出有效诱导肿瘤细胞凋亡的能力。

CRISPR/Cas9 在癌症治疗中的拓展应用与联合策略

CRISPR/Cas9 不仅限于直接靶向病毒基因，还可用于改造免疫细胞以增强抗肿瘤免疫。例如，敲除 T 细胞中的程序性死亡蛋白 1（PD-1）等免疫抑制基因，可提升嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）的杀瘤能力。与化疗、放疗及免疫检查点抑制剂等联合应用时，CRISPR/Cas9 可通过恢复抑癌基因功能、增强免疫原性等机制产生协同效应，提高治疗效果。

技术挑战与未来方向

尽管 CRISPR/Cas9 展现出巨大潜力，但其临床应用仍面临诸多挑战。脱靶效应可能导致非预期的基因组改变，免疫反应对 Cas9 蛋白的识别可能引发安全性问题，此外，如何高效、特异地将 CRISPR 组件递送至肿瘤细胞也是关键难题。新型递送系统如脂质纳米颗粒、病毒载体的研发，以及碱基编辑、Prime 编辑等精准编辑技术的发展，有望提升特异性并降低风险。未来，结合人工智能（AI）驱动的靶点预测与个性化治疗策略，CRISPR/Cas9 在 HPV 相关癌症及其他恶性肿瘤的治疗中具有广阔前景。

结语

CRISPR/Cas9 技术为 HPV 驱动的癌症治疗提供了革命性的精准靶向策略，通过直接攻击病毒癌基因并恢复宿主抑癌机制，其在诱导肿瘤细胞死亡、克服传统治疗局限性方面具有显著优势。尽管仍需解决递送、安全性及特异性等问题，随着技术的不断革新与临床研究的深入，CRISPR/Cas9 有望成为未来癌症治疗的核心手段之一，推动个性化精准肿瘤医学的发展。