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本综述聚焦帕金森病（PD）中神经炎症机制，探讨小胶质细胞、星形胶质细胞等在炎症级联中的作用，重点分析 I 型干扰素（IFN）通过 JAK-STAT 等通路驱动神经炎症、加剧多巴胺能神经元损伤的机制，提出靶向 I 型 IFN 信号或为延缓 PD 进展的新策略。
帕金森病中神经炎症与 I 型干扰素的作用机制
一、帕金森病的病理特征与神经炎症概述
帕金森病是全球第二大常见神经退行性疾病，以多巴胺能神经元选择性死亡、路易小体（含 α- 突触核蛋白，α-syn）沉积及中枢神经系统（CNS）广泛神经炎症为特征。神经炎症初始为防御机制，由小胶质细胞释放白细胞介素 - 1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子 α（TNF-α）等促炎介质，招募星形胶质细胞等修复组织，但慢性持续的炎症会通过正反馈循环加剧神经毒性。
二、神经炎症的核心细胞参与者
- 小胶质细胞
作为 CNS 主要免疫细胞，静息态呈分枝状，激活后变为阿米巴样，增殖并释放 TNF-α、IL-1β 等细胞因子，通过结合多巴胺能神经元表面 TNF 受体诱导凋亡，同时通过抗原呈递协调天然免疫与适应性免疫。受损神经元释放 CX3C 趋化因子等信号激活小胶质细胞，其异常激活还会降低 α-syn 清除效率，促进蛋白聚集。
- 星形胶质细胞与其他免疫细胞
星形胶质细胞通过与小胶质细胞的交互作用调节炎症，如小胶质细胞的 IL-1β 促进星形胶质细胞表达基质金属蛋白酶组织抑制剂，而星形胶质细胞的胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）调控小胶质细胞活化。两者通过 NFκB、STATs、MAPK 等通路放大炎症反应，增加血脑屏障（BBB）通透性，允许外周免疫细胞浸润。
三、帕金森病中的神经炎症级联
PD 患者脑内存在广泛小胶质细胞活化，黑质致密部（SNpc）因小胶质细胞密集而对氧化应激敏感。遗传研究显示人类白细胞抗原（HLA-DRA）基因单核苷酸多态性（SNP）与 PD 风险相关，提示免疫机制参与。炎症导致的氧化应激（如活性氧积累）先于神经元丢失，加剧线粒体功能障碍，形成 “损伤信号 - 炎症 - 神经元死亡” 的恶性循环。动物模型中，抑制小胶质细胞（如米诺环素）或抗炎细胞因子（IL-10）可减轻神经元损伤，但需深入解析炎症与 α-syn 病理的相互作用。
四、I 型干扰素信号通路
I 型 IFN（IFN-α/β）通过结合 I 型干扰素受体（IFNAR，含 IFNAR1 和 IFNAR2 亚基）激活 JAK-STAT 通路，诱导干扰素调节因子（IRFs）和 STAT 蛋白磷酸化，上调促炎基因（如自身 IFN）转录。另一条通路中，内质网蛋白 STING 通过 IRF-3 依赖途径诱导 I 型 IFN 表达。过度激活的 I 型 IFN 通路驱动慢性炎症，升高氧化应激并导致细胞毒性。
五、I 型干扰素在神经退行性疾病中的双重角色
I 型 IFN 在抗病毒免疫中起关键作用，但在 CNS 中功能复杂。 IFN-β 用于治疗多发性硬化（MS），但部分患者出现 PD 样症状，提示其潜在致病性。衰老脑内 I 型 IFN 基因特征升高，诱导小胶质细胞促炎表型，与认知功能下降相关。在阿尔茨海默病（AD）模型中，敲除 IFNAR1 可减少 β- 淀粉样蛋白（Aβ）沉积和炎症，增强小胶质细胞吞噬能力，提示 I 型 IFN 在神经退行性疾病中普遍促进炎症。
六、I 型干扰素在帕金森病中的致病作用
PD 患者脑内 I 型 IFN（IFN-α、IFN-β）及 IRF-7 mRNA 表达升高。敲除 IFNAR1 或用单克隆抗体 MAR-1 抑制 IFNAR1，可减轻 MPTP 诱导的小鼠黑质炎症、小胶质细胞活化及多巴胺能神经元死亡。STING 通路激活与 PD 相关，PARK2/PINK1 缺失小鼠中，线粒体应激通过 STING 诱导 I 型 IFN 反应，敲除 STING 或阻断 IFNAR1 可改善神经元存活。cGAS-STING 通路还参与衰老过程，其抑制剂可透过血脑屏障，在 PD 模型中显示神经保护作用。此外，I 型 IFN 可能通过抑制 Wnt/β-catenin 信号通路加剧神经退行性变，并与肠道 - 脑轴炎症相关，影响 PD 非运动症状。
七、靶向 I 型干扰素的挑战与前景
尽管靶向 I 型 IFN 在系统性红斑狼疮（SLE）等疾病中显示潜力，但需平衡免疫防御与神经保护。IFN-α 与 IFN-β 功能异质性显著，前者更具致病性，后者参与生理稳态（如 IFN-β 缺失小鼠出现 PD 样运动和认知缺陷）。大分子抗体难以透过血脑屏障，而小分子 cGAS-STING 抑制剂因脑渗透性成为新希望，但其安全性和药代动力学仍需验证。未来需深入解析 I 型 IFN 在不同疾病阶段的作用，以开发精准疗法。
结论
神经炎症是 PD 的核心病理特征，小胶质细胞与 I 型 IFN 通过复杂通路驱动炎症级联。靶向 I 型 IFN 信号（如 IFNAR1、cGAS-STING 通路）在动物模型中显示延缓 PD 进展的潜力，但需克服炎症 - 免疫平衡、药物递送等挑战。结合肠道 - 脑轴等外周机制的研究，有望为 PD 治疗开辟新方向。
