早期成年期酒精摄入加剧雌性APP/PS1小鼠蓝斑神经元退行性变及β淀粉样蛋白病理

本研究针对酒精使用障碍（AUD）与阿尔茨海默病（AD）的潜在关联，通过雌性APP/PS1转基因小鼠模型，探究早期成年期间歇性酒精摄入（IA）对蓝斑（LC）神经元及β淀粉样蛋白（Abeta）病理的影响。研究发现，酒精暴露导致LC神经元数量减少21.9%，并伴随运动皮层去甲肾上腺素能轴突长度缩短，同时加剧Abeta沉积。该成果为酒精滥用加速AD病理进程提供了直接实验证据，发表于《Alcohol》。

　　

研究背景与意义
酒精滥用与神经退行性疾病的关系日益引发关注。全球范围内，酒精使用障碍（AUD）是最常见的物质滥用问题，而阿尔茨海默病（AD）则是威胁老年人健康的头号神经退行性疾病。流行病学数据显示，长期酗酒可能使痴呆风险上升47%，且与AD早发密切相关。然而，酒精如何具体影响AD病理进程，尤其是对关键脑区蓝斑（locus coeruleus, LC）的作用机制尚不明确。LC作为脑内主要去甲肾上腺素能神经元聚集区，在AD早期即出现tau蛋白病理，其退化可能通过削弱神经保护作用加剧β淀粉样蛋白（Abeta）沉积。

研究设计与技术方法
美国明尼苏达大学的研究团队利用雌性APP/PS1转基因小鼠（模拟AD病理）及野生型对照，在8周龄时开展为期8周的间歇性酒精摄入（IA）实验，随后进行23周戒断。通过立体学定量分析LC神经元数量（酪氨酸羟化酶TH⁺与NeuN双标）、运动皮层去甲肾上腺素能轴突长度及Abeta斑块负荷，所有数据由盲法实验人员获取。

研究结果
1. 酒精对生存率无显著影响
APP/PS1小鼠中酒精组与对照组生存率无差异，但转基因小鼠总体存活率低于野生型（p<0.05），提示AD遗传背景本身影响寿命。

2. LC神经元特异性损伤
酒精暴露使APP/PS1小鼠LC区TH⁺神经元减少21.9%（p<0.001），NeuN⁺神经元同步下降，证实神经元真实丢失而非表型改变。野生型小鼠仅出现9.4%的LC神经元减少，表明AD病理与酒精存在协同作用。

3. 去甲肾上腺素能投射受损
APP/PS1酒精组运动皮层去甲肾上腺素能轴突长度较对照组显著缩短（p<0.01），而野生型无此现象，提示AD模型小鼠神经环路修复能力受限。

4. Abeta病理加剧
LC神经元损失与运动皮层Abeta斑块负荷呈负相关（r=-0.62），支持"LC退化通过削弱去甲肾上腺素神经保护作用促进Abeta沉积"的假说。

结论与讨论
该研究首次揭示早期成年期酒精暴露通过双重机制加速AD进程：直接诱发LC神经元退行性变，间接促进Abeta病理。值得注意的是，酒精对LC的损伤在戒断23周后仍持续存在，说明其影响具有长期性。相较于野生型，APP/PS1小鼠对酒精神经毒性更敏感，可能与Abeta前体蛋白（APP）突变导致的代谢异常有关。

这一发现为临床提供了重要启示：青年期酒精滥用可能通过损害LC功能，为晚年AD发病埋下隐患。研究同时为开发靶向去甲肾上腺素能系统的AD干预策略（如去甲肾上腺素前体药物）提供了理论依据。未来需进一步探索酒精影响LC的具体分子通路，以及性别（本研究仅用雌鼠）对酒精-AD关联的调节作用。