海马细胞外基质蛋白层粘连蛋白 β1（LAMB1）调控神经病理性疼痛及疼痛相关认知障碍的机制研究

神经损伤患者常伴痛觉过敏与记忆障碍。研究聚焦背侧海马（dHPC）细胞外基质（ECM）变化，发现外周神经损伤下调 dHPC 层粘连蛋白 β1（LAMB1），其缺失通过整合素 β1 介导 Src/NR2A 信号失调，致锥体细胞 Ca2?水平降低，引发痛觉与认知异常，为相关治疗提供新靶点。

　　神经损伤患者常经历加剧的疼痛反应并主诉记忆缺陷。背侧海马（dHPC）作为负责学习和记忆的明确脑区，在损伤后会表现出适应性不良的可塑性，这被认为是痛觉过敏和认知缺陷的基础。然而，迄今为止，人们更多关注可塑性的细胞内机制，而非可能触发和促进细胞内变化的细胞外改变。新兴证据表明，神经损伤会改变背侧海马区细胞外基质（ECM）的微结构，并降低 ECM 的刚性。尽管如此，背侧海马区 ECM 的哪个成分受到影响，以及它如何导致神经病理性疼痛和共病认知缺陷，仍不清楚。层粘连蛋白作为 ECM 的关键成分，由 α、β 和 γ 链组成，已涉及多种病理生理过程。本研究显示，外周神经损伤会下调背侧海马区的层粘连蛋白 β1（LAMB1）。海马 LAMB1 的沉默会加剧疼痛敏感性并诱发认知功能障碍。进一步的机制分析表明，海马 LAMB1 的缺失通过与整合素 β1 相互作用，导致 Src/NR2A 信号级联失调，从而引起锥体细胞内 Ca2?水平降低，进而调控结构和功能可塑性，最终导致疼痛反应加剧和认知缺陷。本研究为海马 ECM 成分 LAMB1 在调节神经病理性疼痛和共病认知缺陷中的功能作用提供了新见解，并揭示了一种将细胞外改变传递至细胞内可塑性的机制。此外，我们确定海马 LAMB1 / 整合素 β1 信号通路是治疗神经病理性疼痛及相关记忆丧失的潜在治疗靶点。